铂类抗癌药物一直作为临床上主要的化疗试剂,但因其本身的性质所决定,铂类抗癌药物的毒副作用很明显,且容易产生耐药性,以上缺陷限制了其在临床上的长期使用。目前其他类型的金属基抗癌化合物已经取得了一定的进展,大量的研究表明钌和铼配合物有着独特的抗癌机制,与铂类抗癌药的靶点不一致,从而规避了耐药性,并且它们的抗肿瘤活性部分超过顺铂。钌基抗癌化合物目前已经进入了临床实验,如NAMI-A,KP1019等,它们展现出不同于铂类抗癌药物的抗癌活性,为癌症的治疗提供了新的有效途径。研究表明,顺铂耐药性的一个重要原因是其靶向作用于细胞核DNA,因此寻找DNA以外的靶标是必要的。JMJD(含有Jumonji结构域的赖氨酸去甲基化酶)在肿瘤组织中过表达,其主要功能为催化组蛋白的去甲基化,从而促进癌症相关基因的转录表达,进而促进癌细胞的增殖、转移、血管生确认细节成以及药物耐药性的产生。因此,目前抗肿瘤药物研究的热点之一是开发具有JMJD去甲基化酶抑制活性的药物。金属配合物与小分子的结合因其可调控的三维构型而被广泛用于各种酶抑制剂的研发,这种构型可以提高与酶结合的亲和力和选择性,提高与蛋白质残基共价作用的能力,最终达到多重抗肿瘤作用模式。另外,主要功能为调节植物生长的丁酰肼,近年来被发现还具有一定的JMJD抑制活性,从而能够抑制癌细胞的生长。这为寻找疗效更好、毒副作用更小的抗癌药物提供了有效途径。基于以上研究背景,本论文设计合成了一系列与丁酰肼键合的铼(Ⅰ)或钌(Ⅱ)配合物,并且探究其抗肿瘤活性及作用机制。本论文包括以下三章:第一章:主要介绍钌(Ⅱ)和铼(Ⅰ)配合物及其Drug response biomarker研究进展。同时介绍组蛋白去甲基化酶的研究进展以及凋亡相关的进展。第二章:设计合成了2个铼(Ⅰ)配合物,Re-1和Re-2。研究表明,配合物Re-2主要定位于线粒体造成一系列的线粒体损伤相关事件。同时,Re-2进一步抑制JMJD活性,诱导细胞周期阻滞在G2/M期以及抑制细胞迁移和菌落的形成。我们的研究表明,这些铼(Ⅰ)配合物是具有双重功能的(包括JMJD抑制和线粒体介导的细胞凋亡)有前途的抗癌剂。第三章:设计合成了2个金属钌(Ⅱ)配合物Ru-1和Ru-2。获悉更多MTT实验数据显示,Ru-2对肿瘤细胞有明显的抑制作用,且与临床化疗药物顺铂相比,Ru-2对测试的肿瘤细胞系显示出更高的细胞毒性。进一步作用机制研究表明,Ru-2抑制JMJD的活性,诱导肿瘤细胞凋亡,包括以下几个关键性事件:增加细胞内活性氧水平,降低线粒体膜电位,并能抑制肿瘤细胞迁移和菌落形成。