目的 比较和探索不同二代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)获得性耐药基selleck激酶抑制剂因变异图谱差异，为ALK阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的全程管理提供依据。方法 本研究为观察性研究，Biogeophysical parameters纳入2014年至2020年共计103例ALK阳性晚期NSCLC患者，在一线克唑替尼治疗和二线二代ALK-TKIs治疗发生耐药后，通过组织样本或液体样本行下一代测序(next generation sequencing, NGS)检测，分析不同的二代靶向药物发生获得性耐药的基因变异分子图谱的异同。结果 二代TKIs获得性耐药以ALK激酶结构selleck化学域突变为主(66.7%),发生率V3型显著高于V1型(85.7%vs. 55.6%,P=0.003 9);最常见G1202R/K和L1196M,前者多见于V3型(57.1%vs.4.4%,P<0.000 1),后者在V1型相对多见(31.1%vs. 14.3%,P=0.079 4)。阿来替尼耐药以ALK继发突变发生率最高，常见G1202R(31.6%)和G1269A(12.3%);色瑞替尼G1202R、L1196M、F1174X和C1156Y发生率较高；而布加替尼F1174X、D1203N、E1210K发生率较高。D1203N(0 vs. 6.7%vs. 20%,P=0.000 2)和E1210K(1.8%vs. 0 vs.15%,P=0.003 5)主要发生在布加替尼耐药后。ALK-TKIs的序贯应用可引起ALK基因的复合突变。结论 二代ALK-TKIs二线治疗耐药后基因变异图谱复杂多样，不同药物、不同ALK变体之间差异较大，且存在复合突变，增加后线治疗难度，因此ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗决策需充分考虑耐药分子机制后进行全局化管理。