先天性人巨细胞病毒(Human Cyselleckchemtomegalovirus,HCMV)感染会对发育中胎儿的中枢神经系统(central nervous system,CNS)造成严重损伤,HCMV的致畸机制尚未清楚,也无有效的防治策略。在先天性HCMV感染胎脑中,脑室区(ventricular zone,VZ)和室管膜下区(subventricular zone,SVZ)是HCMV易感区域,其中神经前体细胞(neural progenitor cells,NPCs)是该区域的主要细胞类型,也是HCMV感染的主要靶细胞。NPCs在神经分化过程中优先往神经元方向分化;只在一定信号通路(Notch信号通路)激活条件下,才往胶质细胞分化。神经元间发生结构和功能连接,形成神经网络、完整的大脑皮层;该过程受到多种细胞信号通路的精密调控,确保大脑有序发育。其中,JAK-STAT3通路对于调控NPCs分化以及自我更新至关重要。本实验室前期建立的HCMV感染人NPC细胞模型中,我们发现HCMV感染NPCs会导致其标志物分子下调及分化异常。为了进一步研究HCMV致畸机制,通过筛选我们发现HCMV感染可引起NPCs中的细胞因子信号转导抑制分子3(Suppressors of cytokine signaling 3,SOCS3)的显著增加;SOCS3是JAKSTAT3通路的负调控因子,也是参与维持NPCs多能性及调控分化的关键蛋白。进一步筛选发现,HCMV的蛋白激酶p UL97可激活SOCS3转录并上调SOCS3表达。经p UL9点击此处7-宿主蛋白相互作用质谱组学分析,鉴定出转录因子(Regulatory factor X 7,RFX7)参与Root biology调节SOCS3的表达;p UL97可磷酸化并活化RFX7,磷酸化RFX7结合SOCS3启动子增强SOCS3的转录。在NPCs中分别敲降p UL97和RFX7,都可以阻断HCMV感染对SOCS3的上调效应。在NPCs中过表达SOCS3损伤了其增殖、迁移和自我更新能力;SOCS3的高表达影响了体内NPCs的迁移和分化,使大脑皮层发育受损。另外,在先天性CMV感染小鼠模型中,CMV感染可显著诱导胎脑中SOCS3的表达,提示SOCS3在先天性CMV神经损伤中的起到了重要作用。本研究阐述了HCMV p UL97通过激活RFX7调控SOCS3表达的机制,揭示了SOCS3的持续高表达对神经发生的负面影响,这些发现有助于阐明先天性CMV感染引起的发育性神经致病机制。