全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB),化学名为八氟异丁烯,结构式为(CF_3)_2C=CF_2,是氟塑料生产及加工过程中的副产物,属于肺损伤性毒剂的一种,其毒性约为光气的10倍,可穿透过滤式防毒面具,已被列入“禁止化学武器公约”(Chemical Weapons Convention,CWC)的二级禁控清单。对于较低浓度的PFIB中毒,早期会Pulmonary infection导致头痛、咳嗽、胸骨下疼痛和呼吸困难等,6～8小时后症状会逐渐加重;高浓度PFIB中毒可引起肺水肿,并造成急性肺损伤(acute lung injury,ALI)和急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS),严重感染者在染毒8～48小时后死亡。关于PFIB-ALI的致病机理研究,已经获得部分研究进展,其中包括多环节、多层面、多信号转导通路、多分子调控的复杂系统,但目前尚未完全阐明,临床上也缺乏有效的治疗药物与防治措施。有研究资料表明,血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)对肺损伤性毒剂所致的急性肺损伤有较强的防护功能,但相关作用机制尚不明确。研究目的:拟选用ACEI类药物的典型代表卡托普利(captopril)和依那普利(enapril),考察其对PFIB吸入性ALI的治疗效果,以及氧化还原系统(redox system)、肾素-血管紧张素系统(renin-angioLiproxstatin-1体外tensin system,RAS)的功能状态变化特点,从而探究ACEI类药物对PFIB吸入性ALI的保护效应及作用机制。研究内容:(1)观察PFIB-ALI大鼠肺系数、动脉血气分析、肺大体形态及支气管肺泡灌洗液(brochoalveolar lavage fluid,BALF)中蛋白和磷脂含量等各项指标的变化特点。(2)观察使用不同剂量卡托普利、依那普利治疗后大鼠肺系数、动脉血气分析、肺大体形态及BRoxadustatALF中蛋白和磷脂含量等各项指标的变化特点。(3)研究PFIB-ALI形成过程中卡托普利对大鼠氧化还原系统及肾素-血管紧张素系统内各项指标的影响。研究方法:(1)以小鼠为研究对象,采用致死剂量PFIB建立小鼠急性肺损伤模型,观察不同剂量卡托普利给药组小鼠7天存活率。(2)以大鼠为研究对象,采用亚致死剂量PFIB建立大鼠ALI模型,观察不同剂量卡托普利及依那普利对大鼠染毒24h后肺系数、动脉血气分析、肺的大体形态变化、肺组织病理以及对BALF中总蛋白和磷脂含量变化的影响;分别测定不同剂量的卡托普利组大鼠氧化还原系统以及肾素-血管紧张素系统中各项相关指标,即肺组织匀浆中脂质过氧化物(lipid peroxide,LPO)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶1(glutathione peroxidase 1,Gpx1)以及BALF中血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)的变化情况。研究结果:(1)在PFIB-ALI小鼠模型中,使用不同剂量卡托普利均可提高小鼠7天存活率,且中剂量存活率达58.3%,效果最好。(2)卡托普利和依那普利治疗均可明显改善大鼠肺损伤的程度,降低大鼠BALF中蛋白、磷脂含量,且卡托普利治疗可缓解肺水肿程度,使肺泡腔内渗出液体和巨噬细胞明显减少。(3)卡托普利治疗可明显降低PFIB染毒大鼠肺组织中LPO的水平,并且呈剂量依赖性降低;但对肺组织中MDA、SOD及Gpx1的含量影响并不明显;中、高剂量治疗组可以降低BALF中ACE含量。ACEI类药物可减轻PFIB所致的氧化损伤,在PFIB-ALI过程中具有一定的早期治疗效果。研究结论:(1)ACEI类药物在PFIB-ALI中起到明显的保护肺的作用,可有效减轻肺损伤的程度,提高存活率,其中卡托普利治疗效果显著,依那普利也有一定的保护效果。(2)氧化损伤是PFIB-ALI的关键因素,卡托普利等ACEI类药物通过减少LPO等在肺内的沉积从而减轻PFIB所致的氧化损伤,可以起到治疗PFIB-ALI的效果。