背景慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是多种原因导致心脏结构和/或功能异常改变,使心室收缩和/或舒张功能发生障碍,从而引起的一组复杂临床综合征。CHF是各种心脏疾病严重的终末阶段,因其高发病率、高死亡率、高再住院率给社会和家庭造成巨大负担。目前全球CHF患者约有6430万人,根据我国2019年发布的心衰流行病学最新调查结果显示,我国CHF人数约达1370万人,其患病率在过去15年间上升了 44%,随着人口老龄化加剧,冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率呈上升趋势,医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长,导致我国CHF患病率呈持续升高趋势,而且5年内的死亡率>50%,甚至高于部分肿瘤的死亡率,占用了大量的医疗资源。在很长一段时间,β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(Renin-Angiotensin-Aldosterone System inhibitor,RASi)/血管紧张素脑啡肽酶抑制(Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor,ARNI)和盐皮质激素受体拮抗剂(Mineralocorticoid Receptor Antagonist,MRA)的联合治疗因为可以明显降低心衰患者死亡率和再住院率被各国指南推荐,即使如此,心衰患者相对死亡风险仍处于较高水平,心衰治疗亟需更为优化的治疗方案。为攻克心衰这一负担沉重的疾病,治疗理念不断革新,新药物随之涌现,钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transporter 2 inhibitor,SGLT2i)达格列净开启了心衰治疗的新篇章。2019年DAPA-HF研究首先证明对于射血分数减低的慢性心力衰竭患者(Heart Failure with Reduced Ejection Fraction,HFrEF),无论是否合并糖尿病,达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险达26%;2020年EMPEROR-Reduced研究再次证实SGLT2i恩格列净降低心衰患者再住院率25%。这类以治疗糖尿病问世的药物开始应用于慢性心衰的治疗,开创了心衰治疗的新模式。基于DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究证据,2021年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)心衰指南正式将 SGLT2i 与 β 受体阻滞剂、RASi/ARNI、MRA共同列为心衰治疗的ⅠA类推荐药物,进一步降低心衰死亡率和再住院率,但是指南并未推荐SGLT2i的药物联用时机。许多专家提出了各自的建议,有的专家建议按照药物循证证据的先后依次给药,即“序贯”给药方案。也有的专家建议可以先小剂量联合,然后再根据血压和心率情况调整药物剂量至靶剂量或最大耐受量,即“同步”给药方案。而2021年McMurray等人在Circulation杂志提出四联治疗“三步法”的建议,第一步,同步启用β受体阻滞剂、SGLT2i;第二步,1-2周后加入ARNI;第三步,血钾正常且肾功能未严重受损的患者,使用ARNI1-2周后添加MRA;之后滴定β受体阻滞剂、RASi/ARNI至靶剂量/最大耐受量的治疗方案,认为此方案可以更合理的滴定药物,减少药物副作用,增加四种药物的耐受性。随后,2022年AHA/ACC/HSFA指南推荐了两种不同的四联方案,既可以初始四联小剂量联合随后滴定,也可以序贯应用四种药物。2022年中国《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》强调,对所有HFrEF患者,无禁忌证的情况下,血流动力学稳定后,应尽早小剂量启动新四联治疗,以改善预后。虽然指南推荐倾向于初始即联合应用新四联药物的治疗策略,认为初始联用SGLT2i可以进一步降低心衰死亡率和再住院率,但SGLT2i在HFrEF中的随机对照研究(Randomized Controlled Trial,RCT)均为序贯策略且目前没有针对新四联不同联用策略治疗HFrEF的随机对照研究,缺少上述不同联用方式的循证医学证据。本项研究拟比较临床应用最广泛的两种不同药物联合方式,即同步和序贯策略对HFrEF患者心脏结构和功能影响,为临床应用新四联策略的选择提供直接的循证医学证据。研究目的1.比较新四联同步和序贯治疗策略对HFrEF患者心功能和心室重构逆转的影响。2.探究新四联同步和序贯治疗策略对β受体阻滞剂和RASi/ARNI药物滴定及对利尿剂、地高辛使用率的影响。3.探究新四联同步和序贯策略的安全性。方法1研究对象本研究采用单中心回顾性队列研究设计,纳入自2020年5月至2021年5月于山东大学齐鲁医院的住院或门诊新诊断心力衰竭的患者,并规律随访于心衰专病门诊参与随访管理。研究所涉及随访过程均已取得患者知情同意(伦理批件号:KLYY-202205-027-1)。1.1纳入标准(1)年龄18-75岁;(2)超声心动图确诊的HFrEF,即左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF)≤40%;(3)纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级为Ⅱ级至Ⅳ级;(4)N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP)≥600pg/ml(或如果过去12个月因心力衰竭住院,则≥400pg/ml),房颤/房扑患者≥900pg/ml;(5)根据基线心脏超声和1周内NT-proBNP新诊断心衰且按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》,起始接受小剂量指南指导医学治疗(Guideline-directed Medical Therapy,GDMT)即:β受体阻滞剂1/4<靶剂量,RASi/ARNI<1/4靶剂量。1.2排除标准(1)急性心衰患者或既往诊断为CHF接受≥1/4靶剂量β受体阻滞剂和RASi/ARNI;(2)在入组前3个月内有急性冠脉综合征或急性脑血管疾病;(3)12个月内浸润性/蓄积性疾病、肌肉营养不良、化疗引起的心肌病;(4)先天性心脏病为病因的心衰;(5)治疗后失访;(6)1型糖尿病;(7)收缩压(Systolic Blood Pressure,SBP)<95 mmHg;(8)估计肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR)<30mL/min/1.73m2;(9)已知未治疗的肿瘤。1.3分组根据临床医生GDMT的不同处方方式,即SGLT2i与指南推荐的其他药物联用时机不同,将患者分组为:①同步组:在治疗时即同步起始四联药物治疗;②序贯组:首先应用β受体阻滞剂、RASi/ARNI、MRA,在β受体阻滞剂、RASi/ARNI均达到靶剂量/最大耐受量之后联合使用SGLT2i。2资料收集2.1一般资料收集收集患者人口学信息、生命体征、症状、NYHA心功能分级、心衰病因及主要合并症。2.2超声心动图数据收集采用Phillip EPIQ7C超声心动图系统(Philips超声,Bothell,WA,USA)进行经胸超声心动图测量,超声测得左室舒张末期内径(Left Ventricular selleck化学End Diastolic Dimension,LVEDD)、左心房前后径(Left Atrial antero-posterior Dimension,LA-ap)、右心室长径(Right Ventricular long-axis Dimension,RA-1)、右心房长径(Right Atrial long-axis Dimension,RA-l)、肺动脉收缩压(Pulmonary Artery Systolic Pressure,PASP)、E/e'(the ratio of early diastolic mitral in flow velocity(E)to early diastolic TDI annular velocities’)等参数,每个参数至少测量5个心动周期取平均值,并用双平面Simpson’s法测定LVEF。2.3药物标准治疗给予入组患者GDMT,包括RASi/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i等药物。根据中国心衰指南将RASi/ARNI和β受体阻滞剂逐步上调至靶剂量或最大耐受推荐剂量,两者统称为目标剂量(Target Dose,TD)。3研究终点3.1主要终点主要研究终点是LVEF、LVEDD的变化,以及左室逆重构(Left Ventricular Reverse Remodeling,LVRR)。3.2次要终点次要研究终点主要包括:药物滴定时间、其他心脏结构功能参数变化、利尿剂等药物使用情况、NYHA分级的改善、NT-proBNP等实验室指标。3.3安全性终点安全性终点包括:症状性低血压、肾功能恶化及泌尿生殖系统感染。4随访在β受体阻滞剂和RASi/ARNI滴定至目标剂量前,每2-4周随访一次并根据患者血压、心率滴定药物;在滴定至目标剂量后,每3个月随访一次。入组后的第12周定义为随访早期,β受体阻滞剂和RASi/ARNI达到靶剂量之后6个月定义为随访终点,分别进行心脏彩超参数、实验室指标、药物使用情况及生存状况等数据收集。5统计所有数据均使用SPSS 26.0(SPAA Inc,Chicago,IL)进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验对定量资料进行正态性检验,若符合正态分布,则表示为均数士标准差(x士s);若不符合正态分布,则用中位数和四分位间距M(IQR25,IQR75)表示。对于定量资料,根据正态性和方差齐性,用t检验或非参数Mann-Whitney UAutoimmune vasculopathy检验比较。对于定性资料以频率(百分比)N(%)表示,使用卡方检验或Fisher精确检验进行对比分析。使用非条件Logistic回归分析评估了不同组和LVRR之间的联系。对于所有的结果,采用协方差分析,调整基线值、治疗组和分层变量(年龄、性别和是否合并糖尿病),以确定终点时结果的组间差异。所有检验均采取双侧检验,P<0.05具有统计学意义。结果本研究自2020年5月至2021年5月共连续性收集随访系统内的新诊断为心力衰竭的门诊和住院患者173例。根据纳入及排除标准,最后共纳入101例(同步组47例,序贯组54例)患者,最后一次随访时间为2022年2月18日。1.同步组和序贯组基线特征比较:在基线水平两组患者的年龄、性别、血压、心率、NYHA分级、心衰病因及主要合并症均无统计学差异。主要超声心动图参数(LVEF、LVEDD、LA-ap、RA-1、PASP及E/e')两组间亦无明显差异。药物治疗方面,同步组在治疗时即启用四联药物治疗包括SGLT2i,序贯组是在基线水平未启用SGLT2i。2.对于心功能和左室重构的影响:在第12周随访时同步组患者LVEF值较序贯组明显增加,在随访终点时,LVEF改善更加明显。且两组患者的LVEDD较基线水平明显缩小,在第12周随访时,同步组患者LVEDD值较序贯组显著缩小,在随访终点时LVEDD持续性逆转更加显著。评价左室重构程度的重要指标LVRR,调整基线值、年龄、性别和是否合并糖尿病后,Logistic回归分析表明同步组显著逆转左室重构及促进心功能恢复(OR,2.834[95%CI,1.184-6.784;P=0.019)。3.对其他心超参数的影响:在不同的随访时间节点,LA-ap、RA-1、RV-1、PASP、E/e'两组组间比较时均未有明显差异;但各个参数较其基线相比均有持续降低的趋势,两组患者二尖瓣反流改善并无差异。4.药物滴定时间:同步策略明显缩短了β受体阻滞剂及RASi/ARNI滴定至靶剂量/最大耐受量的时间,随访终点时,两组患者β受体阻滞剂及RASi/ARNI的达靶率较基线水平均明显升高,但组间达靶率无统计学差异。5.利尿剂的应用:在1个月随访时,相较于序贯组,同步组应用利尿剂的人数和剂量均明显减少,且同步组利尿剂减量的患者比例较AMG510分子量序贯组更高。6.对地高辛的使用:在随访终点,两组患者应用地高辛的比例较基线相比均减少;与序贯组相比,同步组更明显的减少了地高辛的使用。7.对NYHA分级的影响:两组患者在不同的随访时间节点,NYHA分级Ⅰ/Ⅱ级的患者比例较基线相比均逐渐增加;两组NYHA分级改善至少一级或以上的患者比率均在随访过程中明显增加,但不同随访时间节点组间相比没有明显差异。8.对其他终点的影响:两组NT-proBNP较基线相比均明显减低,但是组间并未见统计学差异,再住院及其他安全性事件两组均未见明显差异。结论1.相较于序贯策略,同步策略能更明显的改善HFrEF患者的心功能和心室重构,这种优势作用持续存在。2.起始联合SGLT2i可以缩短β受体阻滞剂、RASi/ARNI滴定到靶剂量或最大耐受量的时间,可以减少利尿剂及地高辛的使用且安全性良好。