目的本试验抗体偶联药物以claudin18.2为靶点,偶联的小分子毒素为DNA拓扑异构酶I抑制剂Exatecan,临床拟用于肿瘤治疗。本试验旨在通过恒河猴连续3周期(每3周1次,共给药3次)静脉输注给药,停药恢复6周,观察其毒性反应及其可逆程度,判断毒性靶器官或靶组织,为临床试验设计提供参考。方法选取40只恒河猴,雌雄各半,按体重随机分成4组,分别为0、3、10、30 mg/kg,5只/性别/组,给药容量为5mL/kg。固定30 min静脉输注给药,每3周1次,共给药3次,停药恢复6周,于D50和D92对动物计划解剖。评价指标包括临床观察、体重、体温、摄食情况、眼科检查、心电图、临床病理、大体解剖、脏器重量及系数、组织病理学、骨髓涂片、伴随安全药理、局部刺激性、免疫原性、免疫毒性、毒代动力学试验。结果毒代动力学:www.selleck.cn/products/MK-17751)辅料组各个时间点ADC、总抗、游离毒素浓度均低于定量下限。2) Cycle1及Cycle3各剂量组雄雌动物ADC、总抗、游离毒素暴露量未见明显性别差异。3) Cycle1及Cycle3各剂量组总抗、ADC暴露量增加比例与剂量增加比例基本一致,10、30 mg/kg组游离毒素暴露量随剂量增加而增加。4)重复给药3周期后,各组别总抗、游离毒素暴露量未见明显增加,血浆中ADC暴露量可见增加。免疫原性:辅料组所有时间点及供试品组给药前ADA均为阴性,给药期ADA的阳性发生率分别为8/10、mediating analysis6/10和5/10,恢复期均可见滴度值降低。本试验未见动物死亡。辅料组动物未见明显异常,与之相比,低、中剂量组各指标均未见明显异常,高剂量组主要可见呕吐,部分动物体重、摄AZD6738使用方法食降低,临床病理TP和ALB降低。大体观察可见胃粘膜红色变色,组织病理可见胃粘膜轻微/轻度糜烂、混合炎性细胞浸润、粘膜上皮增生和轻微至中度萎缩/再生。停药恢复6周,上述改变均已恢复。结论在本试验条件下,主要可见claudin18.2靶点药理学作用相关的呕吐,体重、摄食降低,组织病理胃粘膜糜烂、萎缩/再生、炎性细胞浸润、上皮增生,靶器官为胃。最高非严重毒性反应剂量为30 mg/kg,停药恢复6周,各指标改变均已恢复。