抗寄生虫PUN30119 IC50药物阿维菌素(Avermectin,AVM)、伊维菌素(Ivermectin,IVM)和米尔贝霉素(Mibemycin)等都是兽医临床上常用的十六元大环内酯类化合物。该类化合物被兽医临床广泛用于防治胃肠道线虫、昆虫和蜱螨类等寄生虫感染的治疗,伴随着这些药物的广泛使用,寄生虫对此类药物的耐药性也逐渐增加。由于研发投入和利润问题,抗寄生虫药物研发迟缓,与之相反的是市场迫切需要安全性好、价格低廉及活性类似或者更优的新产品更新迭代。天维菌素(Tenvermectin,TVM)是一种从基因工程菌Streptomyces avermitilis MHJ1011发酵液中分离产生的新型十六元大环内酯类化合,是一种潜在的抗寄生虫候选药物。本研究通过开展TVM的安全性研究、药代动力学研究以及药效学研究等开展了TVM的成药性初步研究,为TVM的进一步开发和应用提供依据。1.通过Ames试验评价TVM的潜在致突变性。结果表明,在试验条件下,有及无代谢活化系统时,TVM对组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA102和TA1535无潜在致突变性。2.TVM的急性毒性研究。结果显示,TVM昆明小鼠经口LD_(50)为74.41 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为65.99 mg/kg～83.42 mg/kg;SD大鼠经口LD_(50)为164.22mg/kg,LD_(50)的95%可信限为135.50 mg/kg～201.36 mg/kg。IVM昆明小鼠经口LD_(50)为53.06 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为48.72 mg/kg～58.34 mg/kg;SD大鼠经口LD_(50)为206.58 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为156.08 mg/kg～731.88 mg/kg。结果表明,TVM和IVM同属于中等毒性化合物。TVM A昆明小鼠经口LD_(50)为106.95 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为103.78 mg/kg～110.22 mg/kg;SD大鼠经口LD_(50)为749.39 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为653.86 mg/kg～858.87 mg/kg。TVM B昆明小鼠经口LD_(50)为31.34 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为4.43 mg/kg～221.56mg/kg;SD大鼠经口LD_(50)为102.22 mg/kg,LD_(50)的95%可信限为68.82 mg/kg～151.83 mg/kg。结果表明,TVM A和TVM B分别属于低等毒性和中等毒性的化合物。TVM A和TVM B的毒性表现有一定差异,TVM A毒性更低。3.选取12头健康三元杂交猪进行药动学试验研究,皮下注射给予TVM和IVM注射液(0.3 mg/kg.BW),不同时间点前腔静脉采血,采用高效液相色谱荧光衍生化检测法测定血浆中TVM和IVM的浓度,用非房室模型计算其药动学参数。猪皮下注射TVM注射液后测得血浆中TVM的药动学参数T_(1/2)、MRT_(inf)和C_(max)、T_(max)和AUC_(0-t)分别为97.99 h±46.41 h、135.43 h±60.50 h、9.78 ng/m L±2.34 ng/m L和586.86 h·ng/m L±121.24 h·ng/m L;猪皮下注射IVM注射液后测得血浆中IVM的药动学参数T_(1/2)、MRT、C_(max)、T_(max)和AUC_(0-t)分别为146.59 h±22.26h、161.37 h±1.72 h、10.14 ng/m L±0.36 ng/m L、57.33 h±25.88 h和1728.98h·ng/m L±94.13 h·ng/m L。与IVM的药动学特征相比,TVM的半衰期动物个体间变异程度较大,与IVM相比略低,TVM的C_(max)与IVM皮下注射给药差异不大。药代研究显示TVM的代谢速率更快,在动物中蓄积更小。4.为评价TVM对猪蛔虫病治疗的临床药效活性,依据兽药临床试验技术规范的一般要求,筛选严重自然感染猪蛔虫和猪鞭虫的典型病例,进行了临床驱虫初步试验。结果显示,一次皮下注射0.3 mg/kg.BW TVM注射液,对猪蛔虫和鞭虫的驱虫率分别为100%和99.8%;对照药物IVM注射液,0.3 mg/kg.BW一次皮下注射(推荐剂量范围中值daily new confirmed cases),对猪蛔虫的驱虫率为100%,对猪的鞭虫感染驱虫率为40.93%。结论,一次皮下注射0.3 mg/kg.BW的TVM或IVM注射液,对猪蛔虫感染均具有良好治疗活性,对猪鞭虫感染TVM驱除效果优于IVM。5.为评价TVM对牛蜱虫病治疗的临床有效性,依据兽药临床试验技术规范的一般要求,筛选严重自然感染牛蜱虫的典型病例,进行了本次临床驱虫初步试验。结果显示,TVM、TVM A、TVM B和IVM注射液,0.2 mg/kg.BW一次皮下注射给药,对牛蜱虫均有良好疗效。结论,TVM、TVM A、TVM B和IselleckVM注射液0.2 mg/kg.BW一次皮下注射,对牛蜱虫感染均具有良好的驱除活性。6.开展了TVM对黑狐螨虫病的临床药效活性研究。试验筛选体表有明显癞皮症状,经实验室病原学检查为蠕形螨阳性的黑狐120例,进行了临床治疗试验观察。结果显示,TVM注射液一次皮下注射4 mg/kg.BW综合有效率为95%,治愈率70%;TVM注射液连续三次0.4 mg/kg.BW皮下注射综合有效率为90%,治愈率70%;TVM注射液和对照药物IVM注射液5 mg/kg.BW连续三次皮下注射综合有效率为100%,治愈率分别为85%和80%。TVM或IVM注射液一次或多次皮下注射,对黑狐蠕形螨感染具有良好驱除效果。