以天然产物为先导的结构优化是绿色新农药创制的主要途径和重点。γ-丁内酯是一种含氧五元杂环化合物,广泛存在于活性天然产物和药物分子中,具有丰富多样的生物活性,是药物研发的优势结构。Nicotlactone A是从烟草中分离得到的降木脂素类化合物,具有较高的抗烟草花叶病毒活性。本论文以nicotlactone A为研究对象,首先对其高效合成进行了研究,然后以nicotlactone A及其中间体为先导,通过结构简化、骨架跃迁、开环和活性拼接等策略设计合成了四个系列(I–IV)167个含γ-丁内酯结构衍生物,并采用~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS对目标化合物进行了结构表征。生物活性测定表明,α-羟基-γ-丁内酯类衍生物II和α-亚甲基-γ-丁内酯结构苄基醚类衍生物III具有优异的抗病毒活性,同时利用透射电镜、等温热滴定和分子对接等手段研究了高活性化合物的抗植物病毒作用机理;此外,含α-亚甲基-γ-丁内酯结构水杨醛类衍生物IV表现出显著的抑菌活性,进一步对高活性化合物进行了初步的抑菌作用机制研究。主要研究结果如下:(1)以丙烯酸甲酯为原料,通过Morita-Baylis-Hillman、乙酰化、硼酸酯化、In(OTf)_3催化关环、Mukaiyama水合等5步反应获得了天然产物(±)-nicotlactone A的推测结构。同时,基于开发的合成策略,设计合成了30个nicotlactone A的类似物(含I-a系列和I-b系列)。生物活性研究表明,8位去甲基化产物I-b1在500μg/m L浓度下对烟草花叶病毒(TMV)的钝化活性(72.8%)、治疗活性(40.2%)及保护活性(60.3%),与(±)-nicotlactone A活性相当。同时,构效关系研究表明,苯环上给电Talazoparib体内实验剂量子基团(烷氧基)有利于此类化合物的抗TMV活性,且γ-丁内酯环上8位甲基对此类化合物抗TMV活性影响较小,这为后续以化合物I-b1(L_2)为先导化合物的进一步结构优化提供了参考;(2)以Aβ pathology抗病毒活性化合物I-b1(L_2)为先导,应用骨架跃迁策略,设计合成21个α-羟基-γ-丁内酯类II系列化合物,并测定了它们对TMV的钝化活性、保护活性和治疗活性。结果表明,II-b15表现出较好的抗TMV钝化活性(EC_(50)=226.2μg/m L),与先导化合物I-b1(EC_(50)=228.8μg/m L)相当;化合物II-b12表现出最好的保护活性(EC_(50)=382.3μg/m L),与先导化合物I-b1(EC_(50)=384.6μg/m L)相当;(3)以具有一定抗病毒和抗真菌活性、且易合成的中间体L_3为先导化合物,通过开环策略,设计合成61个α-亚甲基-γ-丁内酯苄基醚类衍生物III-a–c,并对其抗病毒和抑菌活性进行了评价。生物活性测定表明,许多目标化合物对TMV具有良好的抗病毒活性,其中化合物III-b1表现出最好的抗TMV活性,在500μg/m L浓度下,其钝化活性、保护活性和治疗活性分别为88.9%、65.8%和52.8%,明显优于商业抗病毒剂病毒唑和宁南霉素。初步的抗病毒作用机制研究表明,化合物III-b1可以破坏病毒颗粒的完整性,与TMV外壳蛋白表现出较强的结合能力(K_d=3.06μM),由此推测TMV外壳蛋白可能为活性化合物III-b1的潜在作用靶标。此外,抑菌活性测定表明,化合物III-c16表现出较好且相对广谱的抑菌活性,其在50μg/m L浓度下对苹果树腐烂病菌抑制率达到100%,对小麦赤霉病菌抑制率达到89.5%;(4)基于水杨醛结构III-c系列化合物良好的抗病毒、抑菌活性,为了系统探讨其构效关系,进一步设计合成了55个含RP56976半抑制浓度α-亚甲基-γ-丁内酯结构的水杨醛类衍生物IV-a–c,并对其抗病毒、抑菌活性进行了评价。生物测定研究表明,部分化合物表现出一定的抗病毒活性,而抑菌活性突出。目标化合物对苹果树腐烂病菌、水稻纹枯病菌和辣椒疫霉病菌等植物病原真菌和卵菌具有广谱的体外抑菌活性。其中,化合物IV-c3对水稻纹枯病菌表现出优异的抑菌活性,其EC_(50)值为0.65μg/m L,优于阳性对照吡唑醚菌酯(EC_(50)=1.44μg/m L),且与多菌灵(EC_(50)=0.33μg/m L)相当。此外,化合物IV-c3在100μg/m L浓度下对水稻纹枯病具有良好的体内保护活性(84.1%),优于吡唑醚菌酯(78.4%)。盆栽实验表明,化合物IV-c3在200μg/m L浓度下对水稻纹枯病有74.8%的保护作用,与井冈霉素(78.2%)相当。抑菌作用机理研究表明,化合物IV-c3可以改变菌丝体形态、增加细胞膜通透性、降低呼吸代谢,并能有效抑制水稻纹枯病菌核的萌发和形成,从而有效控制病害。综上所述,本研究开发了降木脂素类化合物nicotlactone A的简洁全合成路线,并对其抗烟草花叶病毒构效关系进行了研究,同时,基于nicotlactone A先导骨架,我们发掘了多个具有较高抗植物病毒活性和抑菌活性的γ-丁内酯类先导化合物/候选化合物,这对新型杀菌剂/抗病毒剂的创制和植物病害的有效防治具有重要意义。