我国的人工关节置换术呈现逐年递增的趋势,伴随而来的并发症-假体周围感染(PJI)已成为严重影响健康的疾病。感染发生在0.2%至2%的患者中,或在植入巨型假体等特殊情况下并高达9%,与之相关的发病率和死亡率很高。目前临床治疗PJI的方式主要是广谱抗生素加“骨水泥”来填充假体周围从而发挥抗感染的作用。虽然骨水泥材料具有众多的好处,但仍然无法实现抗生素的缓释,突释现象明显,无法维持局部长期、持续的有效药物浓度。治疗PJI多用万古霉素、利福平、左氧氟沙星等敏感性抗生素,抗生素大部分为水溶性药物,全身用药不存在体内生物利用度问题,然而此类药物的缓释研究很少涉及。PJI对抗生素使用需要局部长期维持有效药物浓度,因而需要构建长效缓释体系代替游离抗生素,满足假体周围局部持续抗菌,降低副作用的要求。本文GW4869临床试验的研究方法如下:(1)设计合成聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚乙交酯(PEG-PLGA)二嵌段的可降解共聚物,利用Optical immunosensor双层溶剂乳化蒸发法构建万古霉素纳米粒缓释体系。利用~1H-NMR、FTIR和GPC对共聚物进行结构表征。采用TEM观察纳米粒形态,同时测定其粒径和电位,计算药物的载药量和包封率以及在PBS中的药物释放行为;(2)设计合成羧甲基壳聚糖水凝胶,构建万古霉素水凝胶载药体系。采用SEM观察内部结构,计算PBS中的溶胀和降解数据,间接法计算载药量和包封率,PBS中的药物释放评价水凝胶作为药物载体的缓释效果;(3)以上两体系的生物相容性评价。包括细胞毒性、血液相容性(动态凝血时间、溶血率)、组织相容性(斑马鱼胚胎毒性、皮下炎症反应);(4)设计合成纳米粒-水凝胶复合体系。对复合体系进行药物释放和抑菌实验研究,评价复合体系对PJI治疗的效果,是否可作为抗生素缓释释放的有效载体。本文的研究结果如下:(1)制备了空白以及载药的二嵌段共聚物纳米粒。TEM观察到形态呈现球形,粒径在85-116 nm;载药量在7.0-7.8%,包封率在75%-85%;药物释放结果前期是有突释现象,后来随着时间的延长释放逐渐缓慢,最终趋于平衡的状态。结果表明共聚物纳米粒对药物具有一定的缓释效应,可使药物持续释放;(2)合成了CMCS的水凝胶。SEM结果可看到内部结构是有孔隙的,且孔隙大概在50-200μm;根据溶胀结果说明水凝胶具有一定的吸水和保水能力;20 d的体外降解交联度最低的水凝胶重量损失约为28%;水凝胶实际载药量在4.1%-4.4%之间,包封率在87%-93%之间;药物释放曲线可以看出前期突释现象,后期均速释放;(3)对以上两体系的生物相容性进行表征。根据MTT说明对L929细胞没有毒性;动态凝血时间和溶血CCRG 81045生产商率实验与阴性对照组类似,说明有良好的血液相容性;斑马鱼胚胎无畸形且大鼠皮下炎症在20 d后完全消失,说明具有良好的组织相容性;(4)成功合成了纳米粒-水凝胶的复合体系。药物释放前期解决了药物突释的现象,较单纯体系有更好的缓释效果;抑菌实验中对金黄色葡萄球菌有长效抑制作用。最终可得出结论:纳米粒-水凝胶复合体系实现了抗生素的缓释效果,对金黄色葡萄球菌也有良好的抑菌作用,有望成为治疗PJI的新型药物缓释载体。