研究背景系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种自身免疫性疾病。其临床表现各不相同,从轻度皮肤黏膜表现到多器官和重度中枢神经系统受累。系统性红斑狼疮的发病可能与多种机制有关,且几种免疫致病途径发挥重要作用。该病有多种表型,临床表现各不相同,从轻度皮肤黏膜表现到多器官和重度中枢神经系统受累,主要特征是免疫系统过度激活,由于细胞因子释放、补体活化和自身抗体导致自身抗体和免疫复合物增加。据报道,系统性红斑狼疮的患病率和发病率各不相同,差异主要归因于人群差异,主要影响育龄期妇女。白介素-18(interleukin-18,IL-18)会刺激产生各种细胞类型并具有多效性功能。同时,IL-18的表达大多在慢性炎症部位,诱PR-171导炎症和细胞毒性免疫细胞活动。活性的IL-18与IL-18Rα结合,从而导致IFN-γ的产生。因此,IL-18的表达大多在慢性炎症部位,通过其与白介素-12(interleukin-12,IL-12)共同协作诱导Th1型细胞反应;IL-18单独作用会诱导Th2型细胞反应,因此认为IL-18与系统性红斑狼疮的发生发展具有密不可分的联系。研究目的本研究旨在通过荟萃分析,探讨循环的IL-18水平与SLE发病之间的关联medicine review。通过TSMR分析,探究循环的IL-18水平与SLE发病风险之间的因果关系。通过人群易感性分析,进一步验证与IL-18高度关联的SNP位点与安徽汉族人群SLE发病的关系研究方法IL-18对SLE患者的联合作用通过具有标准化均数差及其95%CI的meta分析进行评估。采用双样本孟德尔随机化分析,探究外周血循环的IL-18水平与SLE发病之间的潜在因果关系。从一项涉及30 931名欧洲血统参与者的全基因组关联研究中收集了与血清外周血循环的IL-18水平(P<5×10~(-8))相关的显著单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)作为工具变量(InstrumenFulvestrant细胞培养tal variants,IVs)。这些SNP将在另一项独立的SLE GWAS研究中进行审查,该研究参与者共有23 210名,血统为欧洲人血统。本研究采取问卷调查的方式进行相关数据的收集,由自己课题组设计调查问卷并进行问卷调查,旨在收集研究对象的相关信息以及实验室指标数据。问卷由专家进行反复论证,并在调查员经过培训后进行问卷收集。本次研究收集的主要信息包括多个方面,主要由姓名、年龄、性别、身高、体重等信息组成。结果我们从在线数据库检索了2022年12月以前所有可获得的关于IL-18与SLE的文章,共计775篇,经过仔细阅读排除一部分文章,剩下27篇研究留待下一次筛选,最后保留了涉及834名欧洲血统参与者的八项独立研究。meta分析结果显示,在包括864名参与者在内的8项独立研究中,与健康对照组相比,SLE患者外周血循环的IL-18浓度更高[SMD=0.974,(95%CI 0.822,1.126),P<0.001]。我们从针对欧洲人群的有关IL-18的汇总数据中提取了6个SNPs,其中没有一个变量的等位基因是定位在HLA区域。经过计算,这些SNPs的F统计量大于10,它们之间没有LD关系,这些证据表明我们所选的IVs是稳定的,可以确保MR结果的可靠性。采用中位数加权、众数加权、逆方差加权、MR-Egger回归以及MR-PRESSO方法,评估IL-18与SLE风险间的因果关联的强度。双样本孟德尔随机化结果显示,IVW方法的结果[OR=1.32,(95%CI 1.15,1.50),P<0.001]表明IL-18水平与SLE之间存在因果关系,并且与加权中位数法结果一致[OR=1.30,(95%CI 1.04,1.63),P<0.001],两者均可说明外周血循环的IL-18水平与SLE发病之间存在潜在因果关系。在异质性检验与多效性分析结果方面,通过目前的MR分析没有发现相关SNP之间存在异质性,且相关SNP之间的多效性对分析结果没有关联。从结果来看,MR-Egger回归结果显示P=0.794,IVW方法显示的结果为P=0.793,均有P>0.005。多效性分析的结果显示P=0.477,说明相关SNP之间的多效性对分析结果无影响。为了探究欧洲人得出的结论是否也适用于亚洲人,我们首先分别在亚洲和跨种族人群中通过meta分析研究了IL-18基因区域与SLE风险的遗传关联。对已纳入TSMR分析的与IL-18高度相关的SNP位点,与安徽汉族人群SLE易感性进行分析。IL-18与安徽汉族人群SLE的易感性研究结果显示,SNP rs5002812在安徽汉族人群中具有显著相关性(P<0.05),表明SNP rs5002812显著增加了安徽汉族人群SLE发病的风险。结论荟萃分析结果表明,系统性红斑狼疮患者中外周血循环的IL-18水平更高,而健康对照人群中的IL-18水平较低。TSMR分析结果表明,相较于健康对照人群,外周血循环的IL-18水平升高与SLE发病风险增加可能具有潜在因果关系。IL-18基因多态性(SNP)与安徽汉族人群SLE的易感性研究结果显示,IL-18关联的SNP rs5002812与安徽汉族人群SLE发病易感性具有一定相关性。