背景心力衰竭,简称心衰,是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段,有较高的患病率、住院率及病死率。心衰患者的精准治疗,取决于对病情的准确评估,其中心衰生物标志物有着非常重要的作用。脑钠肽(BNP)/N端脑钠肽前体(NT-proBNP)作为心衰最为重要的生物标志物,在心衰的诊断、病情评估、疗效评价和预后判断等方面均具有重要价值。然而,BNP/NT-proBNP受年龄、性别、体重、疾病、肾功能及药物等因素影响,在临床应用中存在一定的局selleck化学限性。因此探索新的心衰生物标志物来弥补BNP/NT-proBNP的限制、或者协助BNP/NT-proBNP提升对心衰的诊断和评估尤为重要。心衰不仅有心功能障碍,也会累及多个脏器,比如肝脏,并可出现肝功能障碍。心衰患者可因中心静脉压升高或心输出量的减少导致肝脏损伤,引起转氨酶、白蛋白、胆红素等肝功能检测指标的变化。既往研究显示,转氨酶、白蛋白、胆红素等与心衰预后相关,但其不能多方面评估肝功能。白蛋白胆红素(ALBI)评分由血清白蛋白和总胆红素计算得出,是一种简单、循证、客观的评估肝功能的方法。从2015年关于ALBI评分与肝细胞癌患者肝功能检测和预后相关的研究开展后,ALBI评分逐渐扩展到了与其他肝脏疾病和其他系统疾病预后的相关性研究中,其中就包括心衰。然而,既往关于ALBI评分与心衰相关的研究主要在危重症心衰、急性心衰、对心衰患者住院期间死亡率的预测以及对接受心脏再同步化治疗的心衰患者预后的预测,在包括慢性心衰在内的总体心衰患者的预后中并未有研究,且并未探究ALBI评分与心衰预后相关的可能原因,并未探究ALBI评分是否有优于BNP/NT-proBNP的应用价值。综上,本研究通过以下两部分,探究ALBI评分与心衰患者预后的相关性:第一部分:白蛋白胆红素评分对心力衰竭患者长期死亡率的预测作用;第二部分:白蛋白胆红素评分与慢性HFrEF患者标准治疗后心功能恢复及心脏逆重构的相关性分析。第一部分:白蛋白胆红素评分对心力衰竭患者长期死亡率的预测作用目的1、探究白蛋白胆红素评分与总体心衰患者心血管死亡的相关性;2、探究白蛋白胆红素评分与总体心衰患者全因死亡的相关性;3、探究白蛋白胆红素评分对总体心衰患者心血管死亡的预测价值。方法1、研究对象:本研究纳入2009-2018年美国国家健康和营养检测调查(NHANES)数据库参与者,心衰患者被定义为对“医生或其他健康专业人员是否告诉过你患有充血性心衰?”回答“是”的参与者。1.1纳入标准:(1)参与 2009-2018 年 NHANES 调查;(2)年龄≥18岁;(3)心衰患者。1.2排除标准:(1)年龄<18岁;(2)缺失心衰状态或非心衰患者;(3)缺失白蛋白或总胆红素数据。2、ALBI评分的计算公式及分级:ALBI 评分=(log10 总胆红素[mmol/L]× 0.66)+(白蛋白[g/L]×(-0.085));ALBI评分≤-2.60为1级,>-2.60～≤-1.39为2级,>-1.39为3级。3、资料收集:于NHANES官网提取心衰患者的性别、年龄、种族、吸烟饮酒史、既往病史、用药情况、查体数据、检验结果、死亡情况及随访时间。4、研究终点:主要终点为心血管死亡,次要终点为全因死亡。5、统计分析:使用SPSS 26.0、Graphpad prism 8及R语言对数据进行统计分析及绘图,服从正态分布的计量资料表示为均数±标准差(x ±s),非正态分布的计量资料采用中位数(第一四分位数,第三四分位数)[Q2(Q1,Q3)]表示。服从正态分布的两组数据的比较采用独立样本t检验,非正态分布的两组数据比较采用非参数检验。计数资料采用频数或率(%)表示,两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。不同因素对二分类结局变量随时间变化的影响采用Kaplan-Meier生存分析和COX比例风险模型。研究因素与结局事件的曲线关系采用限制性立方样条曲线。变量对结局事件的预测价值采用ROC曲线分析。双尾P<0.05被认为具有统计学差异。结果1、心衰患者人群特征:本研究纳入2009-2018年NHANES数据库心衰患者共845人,平均年龄70(60,79)岁,男性占比55.5%。根据ALBI分级,共有440人为ALBI 1级、405人为ALBI 2级。ALBI 2级的心衰患者有更多合并糖尿病和肾脏疾病,体重指数(BMI)更高、腹围更大、舒张压更低,肾小球有效滤过率(eGFR)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇更低,总胆红素(TBIL)更高,使用利尿剂的患者更多,以上均有统计学差异。2、心衰患者ALBI评分与心血管死亡及全因死亡的相关性:ALBI 2级心衰患者心血管死亡率及全因死亡率明显高于ALBI 1级心衰患者并有统计学差异(心血管死亡率:8.41%vs 20.00%,P<0.001;全因死亡率:27.27%vs 42.72%,P<0.001)。Kaplan-Meier生存分析及COX 比例风险模型显示,ALBI评分越高,心衰患者心血管死亡风险及全因死亡风险越高并有显著统计学差异。限制性立方样条曲线显示,ALBI评分与心血管死亡和全因死亡风险成显著正相关线性关系。亚组分析显示,ALBI评分与各亚组对主要终点心血管死亡风险的交互作用均无统计学差异,表明ALBI评分与心血管死亡风险的相关性在各亚组中一致,结果稳定。3、单一指标白蛋白和总胆红素与心衰患者心血管死亡和全因死亡的相关性:COX比例风险模型显示,白蛋白作为连续型变量,在未调整或调整相关因素后,白蛋白越高,心衰患者心血管死亡和全因死亡风险越低。而总胆红素并不是心衰患者心血管死亡及全因死亡的独立危险因素。4、心衰患者ALBI评分对心血管死亡的预测价值:ALBI评分的曲线下面积为0.643(P<0.001),表明ALBI评分对心血管死亡有统计学意义的预测价值。与单一指标的白蛋白相比,ALBI评分对心血管死亡的预测价值优于单一指标的白蛋白并有统计学差异。结论1、白蛋白胆红素评分是总体心衰患者心血管死亡和全因死亡的独立危险因素。2、白蛋白而非总胆红素是总体心衰患者心血管死亡和全因死亡的独立危险因素。3、白蛋白胆红素评分对总体心衰患者不良预后的预测价值优于单一指标的白蛋白,可以作为心衰预后危险分层及干预的简单且可靠的指标。第二部分:白蛋白胆红素评分与慢性HFrEF患者标准治疗后心功能恢复及心脏逆重构的相关性分析目的:1、探究白蛋白胆红素评分与慢性HFrEF患者标准治疗后心功能恢复的相关性;2、探究白蛋白胆红素评分与慢性HFrEF患者标准治疗后心脏逆重构的相关性;3、探究白蛋白胆红素评分与NT-proBNP的相关性。方法:1、研究对象:2018年山东大学齐鲁医院依托国家分级诊疗模式,建立了以齐鲁医院为核心、联合区域内市、区、县级等62家基层医院、可进行上下级医院转诊的“医疗圈”。本研究纳入2018年3月-2022年3月就诊于山东大学齐鲁医院医疗圈的慢性HFrEF患者,包括参与双向转诊及仅于齐鲁医院就诊随访的慢性HFrEF患者。1.1纳入标准:(1)符合慢性射血分数减低型心力衰竭(HFrEF)诊断(LVEF≤40%);(2)年龄≥18岁。1.2排除标准:(1)年龄<18岁;(2)原发性右心疾病患者;(3)原发性肺动脉高压患者;(4)合并有严重肝肾脏疾病(eGFR<30ml/min/1.73m2、或转氨酶高于正常值上限5倍以上)、造血系统及肿瘤原发性疾病;(5)缺失白蛋白或总胆红素结果;(6)对心衰治疗药物有严重不良反应及禁忌。2、ALBI评分的计算公式及分级:ALBI 评分=(log10 总胆红素[mmol/L]× 0.66)+(白蛋白[g/L]×(-0.085));ALBI 评分≤-2.60 为 1 级,>-2.60～≤-1.39 为 2 级,>-1.39 为 3 级。3、资料收集:收集患者的基本信息,初诊及复诊的生命体征、辅助检查、用药情况、不良事件。4、研究终点:主要终点为经胸超声心动图评估的患者心脏结构及功能的变化。次要终点为NT-proBNP及ALBI评分的变化。5、统计分析:使用SPSS 26.0、Graphpad prism 8对数据进行统计分析及绘图,服从正态分布的计量资料表示为均数±标准差(x±s),非正态分布的计量资料采用中位数(第一四分位数,第三四分位数)[Q2(Q1,Q3)]表示。服从正态分布的两组数据的比较采用独立样本t检验,非正态分布的两组数据比较采用非参数检验。计数资料采用频数或率(%)表示,两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。不同因素对二分类结局变量随时间变化的影响采用Kaplan-Meier生存分析和COX比例风险模型。Spearman相关性分析用于相关性检验。双尾P<0.05被认为具有统计学差异。结果1、基线特征:本研究共纳入慢性HFrEF患者229人,平均年龄53(40,63)岁,男性占比72.8%。根据ALBI分级,共有177人为ALBI 1级、52人为ALBI2级。ALBI 2级心衰患者有更多患有心房颤动,纽约心功能分级(NYHA分级)Ⅳ级的患者比例更多,左室射血分数(LVEF)水平更低,左心房前后径(LA-ap)、右心房面积(RAA)、右心室前后径(RV-ap)及肺动脉收缩压(PASP)水平更高,NT-proBNP、ALT、AST、TBIL 水平更高,Alb 水平更低。2、不同ALBI分级慢性HFrEF患者药物使用及达靶情况:两组患者在基线及各随访时间点的β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)及钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT2i)的使用率无统计学差异。两组患者利surface biomarker尿剂使用率在就诊后第1个月有统计学差异。两组患者在基线及各随访时间点的β-受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI的达靶率无统计学差异。Logistic回归结果显示,ALBI评分不是影响β-受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI达靶的影响因素。两组患者βCobimetinib-受体阻滞剂和ACEI/ARB/ARNI的达靶时间同样没有统计学差异。3、不同ALBI分级慢性HFrEF患者标准治疗后ALBI评分的变化:两组患者的ALBI评分均较基线显著降低。除基线及就诊后第1个月时两组患者ALBI评分有统计学差异外,其余随访时间点两组患者ALBI评分无统计学差异。4、不同ALBI分级慢性HFrEF患者标准治疗后心功能、心脏重构及PASP的改善情况:两组患者就诊后第6个月及第12个月的LA-ap、LVEF、LVEDd均较基线显著改善,并且两组患者LA-ap、LVEF和LVEDd在6个月和12个月无统计学差异。ALBI 2级心衰患者就诊后第6个月及第12个月的RAA及PASP较基线显著改善,RV-ap于就诊后第6个月较基线显著改善,ALBI 1级心衰患者RAA、RV-ap及PASP较基线无明显变化。两组患者比较显示,除基线有统计学差异外,其余随访时间点两组患者RAA、RV-ap及PASP均无统计学差异。5、ALBI评分与心功能、心脏重构及PASP的相关性:相关性检验结果显示,ALBI评分与LVEF呈显著负相关,与LA-ap、RAA、RV-ap及PASP呈显著正相关,与LVEDd无相关性。6、不同ALBI分级慢性HFrEF患者标准治疗后NT-proBNP的变化:两组患者NT-proBNP较基线显著改善。除基线时两组患者NT-proBNP有统计学差异外,其余随访时间点两组患者NT-proBNP无统计学差异。7、慢性HFrEF患者ALBI评分与NT-proBNP的相关性:相关性分析及线性拟合结果显示,ALBI评分与NT-proBNP有显著正相关性,且相关性高于单一指标的白蛋白和总胆红素并有统计学意义。8、ALBI评分和NT-proBNP与eGFR的相关性:NT-proBNP与eGFR呈显著负相关,而ALBI评分与eGFR无相关性,表明ALBI评分与肾功能无关。结论1、白蛋白胆红素评分与慢性HFrEF患者的LVEF、左房内径、右心内径及肺动脉收缩压呈显著相关性。2、基线白蛋白胆红素评分不影响慢性HFrEF患者指南指导的药物治疗(GDMT)药物的滴定和达靶,且与心功能及心脏重构的改善无关。3、标准治疗后,白蛋白胆红素评分较基线显著降低,可用于评估治疗效果。4、白蛋白胆红素评分与NT-proBNP呈显著正相关,且受肾功能影响小,在心衰合并肾功能不全病人中可以作为辅助评价指标,为NT-proBNP提供良好补充。