天然免疫系统是宿主抵御病原微生物入侵的第一道屏障。病毒感染细胞后,释放到胞内的病毒核酸作为一种病原体相Periprostethic joint infection关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)被宿主的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别,启始天然抗病毒免疫反应。当RNA病毒感染细胞后,胞内的病毒RNA被RIG-I/MDA5识别,进而被招募到位于线粒体上的接头蛋白VISA(virus-induced signaling adaptor)上并向下游传递信号。VISA通过激活IKKα/β/γ和TBK1/IKKε激酶进一步分别对转录因子NF-κB和IRF3进行磷酸化,导致其激活并转运进细胞核,诱导炎症细胞因子和I型干扰素的表达。当DNA病毒感染细胞后,胞内的病毒DNA被c GAS识别,诱导c GAS发生构象改变并催化第二信使c GAMP的合成。c GAMP结合并激活位于内质网上的接头蛋白MITA(mediator of IRF3 activation)。激活的MITA进一步招募激酶TBK1,介导IRF3发生磷酸化,导致IRF3激活并转运入核,诱导I型干扰素和下游效应蛋白的表达。最终,这些效应蛋白抑制病毒复制、清除被病毒感染的细胞、并激活适应性免疫应答。越来越多的证据显示机体代谢和免疫反应之间存在相互调节。然而,有关抗病毒天然免疫应答的体液代谢(包括激素和神经递质)调节机制的研究甚少。另外,研究表明宿主在压力或焦虑情况下会明显增加对病毒的易感性,但是潜在的机制尚不清楚。在生理情况下,急性应激主要通过激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex axis,HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)诱导压力激素肾上腺素和去甲肾上腺素分泌,进而结合到细胞膜上肾上腺素能受体,通过激活下游不同激酶,调节机体的多种生物学过程。我们的研究发现,病毒感染下调血清中肾上腺素和去甲肾上腺素的含量,同时也明显下调免疫细胞上β-肾上腺素能受体ADRB1和ADRB2的水平。通过利用鼠源和人源免疫细胞,以及基因敲除小鼠,我们进一步发现,作为压力激素的肾上腺素和去甲肾上腺素以及它们的临床替代物异丙肾上腺素以ADRB1/2依赖的形式抑制宿主的抗病毒免疫反应。异丙肾上腺素处NVP-TNKS656小鼠理能够显著下调病毒感染诱导的干扰素的产生、以及小鼠脾脏和肺组织中下游抗病毒基因的表达,从而促进病毒在脾脏和脑组织中的复制,并导致小鼠对病毒诱导的死亡更加敏感。进一步的结果显NSC 125973示,肾上腺素和去甲肾上腺素通过ADRB1/2介导下游激酶PKA的激活,抑制病毒诱导的先天抗病毒反应。在细胞中敲掉PKACA/B可以阻碍异丙肾上腺素对病毒诱导的天然免疫反应的抑制效应。针对分子机制的研究表明,一方面,PKA催化VISA在T54位点发生磷酸化修饰从而抑制RNA病毒诱导的天然免疫反应;另一方面,PKA催化MITA在S241、S243和T263位点发生磷酸化修饰,削弱MITA与c GAMP的结合能力,从而抑制DNA病毒诱导的天然免疫反应。综合以上,我们的发现揭示了肾上腺素和去甲肾上腺素对先天抗病毒反应的负调控机制,并为压力或焦虑情况下宿主对病毒感染易感性增加提供了可能的解释。这项研究完善了我们对神经内分泌调控天然免疫应答的认知,为感染性疾病提供了新的治疗靶点。