伴随着社会经济的快速发展,人们的物质生活水平快速提升,同时不健康的饮食和生活方式也愈发S63845普遍,食品安全问题不容忽视。食物与癌症的发生存在密切联系,约30%以上的癌症与饮食因素寻找更多相关。癌症是我国城市居民的主要死亡原因之一,严重威胁着我国居民的身体健康。因此,我们迫切需要先进的癌症治疗策略,为人民的健康生活提供保障。近年来,纳米生物医学领域发展迅速。抗肿瘤纳米药物具有溶解性好、血液循环时间长、生物利用度高等特殊的优势。然而,在临床实验中纳米药物常常难以达到理想的疗效。目前,抗肿瘤纳米药物研究的关键问题主要存在于两方面,一方面纳米药物难以跨越肿瘤病理屏障,另一方面纳米药物对肿瘤细胞的杀伤能力不足。线粒体控制着肿瘤细胞的能量供给和氧化还原平衡。破坏肿瘤细胞线粒体,可以有效杀伤肿瘤细胞。基于线粒体靶向肽构筑的多肽纳米材料具有诸多优点,例如生物相容性好、线粒体结合力强、抗肿瘤效果显著等,多肽纳米药物已在癌症治疗中显示出巨大的潜力。线粒体靶向的多肽纳米材genetic elements料对肿瘤细胞杀伤力强,然而多肽纳米药物难以跨越肿瘤病理屏障。针对此问题,研究人员需要发展更有效的纳米药物递送策略。近年来,活体自组装策略已受到科研人员的广泛关注,其聚集诱导滞留效应可以显著增强纳米药物的蓄积量并延长滞留时间。活体自组装策略通过对纳米材料尺寸和结构的调控,可以使纳米药物更好的跨越病理屏障到达肿瘤部位。为构筑线粒体靶向的抗肿瘤多肽纳米药物,增强多肽纳米材料在肿瘤中的蓄积,本文从多肽纳米材料的主动靶向增强、实体瘤渗透增强、在体组装动力学控制三个方向进行了努力。一方面通过靶向多肽与治疗性纳米材料结合,构筑了具有多级靶向能力的多肽纳米材料;另一方面,基于“活体自组装”的策略我们设计了两种智能响应的多肽纳米材料,来实现对病理屏障更好的跨越,为线粒体靶向多肽纳米材料在肿瘤中的高效递送提供了新的思路。具体内容如下:(1)基于线粒体靶向肽CGKRK(CRK)和胰腺癌细胞靶向肽PTPLLTK(PTP),设计了一种集光声成像性能和线粒体靶向声动力治疗性能为一体的生物信号处理器(BSP)。胰腺癌细胞Panc-1对BSP的细胞摄取率高达88.7%。BSP与Panc-1细胞线粒体特异性结合,在超声作用下能杀伤61.5%的胰腺癌细胞。在荷瘤小鼠模型中,BSP线粒体靶向声动力治疗展现出了高达90%的抑瘤率。(2)基于线粒体靶向/毒性肽[KLAKLAK]_2,开发了一种实体瘤渗透性能良好的线粒体靶向多肽纳米药物。胰腺肿瘤具有间质致密难渗透的特点。我们针对性的开发了一种实体瘤渗透性能良好的聚合物-多肽复合物PTPK。PTPK在超声下通过级联过程在肿瘤部位原位自组装,从而实现对肿瘤组织的深层渗透。在细胞团模型中,PTPK实现了对直径150μm的肿瘤细胞团的完全渗透。在Panc-1细胞模型中,PTPK在超声作用下能有效抑制肿瘤细胞活性,其IC_(50)约为12μM。PTPK在Panc-1皮下瘤模型和原位癌模型中均展现出优良的抑瘤活性。(3)基于线粒体靶向/毒性肽[KLAKLAK]_2,开发了组装动力学可控的“活体自组装”多肽纳米材料PKK-S-PEG。具体而言,将功能肽[KLAKLAK]_2,谷胱甘肽响应单元PEG-SS-COOH,组装多肽KLVFF和具有光热基团Purpurin 18进行连接,制备了具有活体自组装能力的多肽纳米材料PKK-S-PEG。通过激活Purpurin 18光热效应,改变局部温度,成功调控组装的动力学过程。在激光照射下,通过动力学拟合追踪了PKK组装的动力学过程。确定了材料光照下活体自主装所需的时间由4小时缩短到了1小时。确定了多肽纳米材料PKK-S-PEG的组装结构。其组装结构中Purpurin 18为J型堆积,多肽为β-sheet反平行堆积。通过监测荷瘤小鼠瘤体积和瘤重的变化,PKK-S-PEG在Hela皮下瘤模型中均展现出优良的抑瘤活性。