目的:本课题基于居住者-入侵者模型观察甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)对小鼠病理性攻击行为的影响,重点关注中脑腹侧被盖区(Ventral tegmental area,VTA)多CRM1抑制剂巴胺神经元,探究METH增强小鼠病理性攻击行为的中枢靶点和细胞学机制,同时结合年龄、性别、社会等级等现实社会因素在此过程中的作用,为METH滥用相关恶性伤害事件的法医学鉴识提供理论依据。方法:1.采用居住者-入侵者模型构建小鼠攻击行为范式,给予急性腹腔注射METH(1、3、10 mg/kg)染毒,观察METH对小鼠攻击行为的影响。2.使用不同年龄、性别和社会等级的小鼠构建居住者-入侵者攻击模型,给予急性腹腔注射1 mg/kg METH染毒,观察年龄、性别和社会等级因素在METH增强小鼠攻击行为中的作用。3.采用居住者-入侵者模型构建小鼠攻击行为范式,腹腔注射METH染毒(10 mg/kg,4次/天,3天),戒断7天后,观察METH对小鼠攻击行为的影响。4.通过c-Fos结合多巴胺转运体(DAT)标签免疫荧光染色观察1mg/kg METH染毒小鼠VTA神经元的激活情况,并通过VTA微量注射钾离子通道开放剂瑞替加滨(Retigabine,RTG)抑制VTA神经元兴奋性,阐明VTA神经元在METH增强小鼠攻击行为中的作用。结果:1.居住者-入侵者小鼠攻击行为模型中,1 mg/kg METH染毒小鼠的攻击行为发生率、攻击次数和潜伏期较对照组无明显改变,而攻击时长显著增加;3 mg/kg METH染毒组较1 mg/kg METH染毒组,潜伏期显著升高,攻击次数和攻击时间显著降低;10 mg/kg METH染毒小鼠出现明显的刻板行为,攻击行为发生率显著低于1 mg/kg METH染毒组。2.采用不同周龄(8、12、16、20W)小鼠进行1 mg/kg METH染毒,对照组给予等体积生理盐水。双因素方差分析结果显示,小鼠周龄及METH染毒对小鼠潜伏期、攻击次数和攻击时长均存在显著影响,但两者之间对攻击潜伏期和攻击次数无交互作用,而对攻击时长存在明显交互作用。组间分析结果显示,在对照组中,与8W小鼠相比,12W小鼠的攻击潜伏期显著降低,攻击次数显著升高;16W小鼠攻击潜伏期显著降低,攻击次数和攻击时长均显著升高;但20W小鼠与8W小鼠在攻击潜伏期、攻击次数和攻击时长上均无显著差异。与同周龄的对照组小鼠相比,METH染毒可使12W小鼠攻击次数和攻击时长均显著升高,使16W小鼠攻击时长显著升高;但8W和20W小鼠的攻击次数和攻击时长与对照组小鼠相比无明显差异。3.采用雌性小鼠进行1 mg/kg METH染毒,对照组给予等体积生理盐水,结果显示,雌性对照组小鼠未发生攻击行为,1 mg/kg METH染毒亦未增加雌性小鼠的攻击行为发生率。4.采用钻管实验将小鼠划分为高、低社会等级两组后分别进行1 mg/kg METH染毒,对照组给予等体积生理盐水。结果显示,高、低社会等级对照组小鼠在攻击行为上无显著差异;而在1 mg/kg METH染毒组,高社会等级组小鼠攻击次数和攻击时长均显著Medical epistemology高于低社会等级组。5.居住者-入侵者小鼠攻击行为模型中,与对照组相比,10 mg/kg METH亚急性染毒后停药7天,可显著降低小鼠的攻击潜伏期,并显著升高小鼠攻击次数和攻击时长。6.1 mg/kg METH急性染毒显著激活小鼠VTA神经元;VTA微量注射钾离子通道开放剂RTG显著降低小鼠的攻击时长和平均攻击时长。结论:1.1 mg/kg METH急性染毒增强小鼠攻击行为,10 mg/kg METH急性染毒降低小鼠攻击行为发生率;10 mg/kg METH亚急性染毒并停药增强小鼠的攻击行为。2.1 mg/kg METH急性染毒显著增加12、16周龄小鼠的攻击行为;1mg/kg METH染毒后高社会等级小鼠攻击行为显著高于低社会等级组。3.抑制VTA神NSC 125973核磁经元兴奋性可降低1 mg/kg METH急性染毒小鼠增强的攻击行为。