目的:卵巢癌(Ovarian cancer,OCNSC 119875抑制剂)是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,其死亡率居妇科恶性肿瘤首位,且OC患者5年生存率仅约为25～35%。因此,寻找可预测OC预后生存的生物标志物具有重要价值。已有研究证实长链非编码RNA(Long non-coding RNA,lnc RNA)密切参与调控OC发生发展。近年来,一种新型细胞死亡途径—铜死亡被证实与肿瘤的发生发展密切相关,且显著影响肿瘤患者预后。然而,铜死亡相关lncRNAs在OC中的预后价值尚不清楚。本研究旨在构建铜死亡相关lncRNAs的OC风险预后模型,并分析治疗OC患者的潜在候选药物。方法:1.基于癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库和GTEx数据库,获取临床信息完善的卵巢癌患者样本和正常人卵巢组织(Ctrl)样本的RNA-seq数据;文献检索获得的铜死亡相关基因与样本数据集的lncRNAs进行共表达分析,鉴定铜死亡相关lncRNAs,鉴定标准为相关系数|cor|>0.4,P<0.001。采用基因差异分析筛选出在OC患者中显著性差异表达的lncRNAs用于后续分析。2.采用单因素Cox回归分析筛选出有预后价值的铜死亡相关lncRNAs;并采用Lasso-多因素Cox回归分析,构建最优的铜死亡相关lncRNAs风险预后模型并对OC患者进行风险评分。3.使用单因素和多因素独立预后分析比较风险评分和年龄、肿瘤等级、分期等临床病理特征在OC患者中的独立预后价值。4.运用Kaplan-Meier方法分析高风险与低风险组患者的生存曲线,同时构建列线图预测患者预后,并通过校准曲线和受试者特征曲线(Receiver Operating Characteristic,ROC)进行验证。5.采用GSEA富集分析探索高风险组和低风险组间基因富集情况。6.利用“p RRophetic”R包对高、低风险患者进行药物敏感性分析。结果:1.基于TCGA及GTEx数据库获取376例卵巢癌患者样本和88例正常人卵巢组织样本的RNA-seq数据以及临床信息,结合文献检索的铜死亡基因与样本中的lnc RNA进行Pearson相关分析筛选出657个与铜死亡基因相关的lncRNAs(|cor|>0.4,P<0.001)。并进一步采用DESeq2及edge R两种算法分别进行差异分析,取交集筛选出201个在OC中显著性差异表达的铜死亡相关lncRNAs(|log_2FC|>2,P<0.05)。2.通过单因素Cox回归分析得到11个与OC患者的总体生存期(Overall survival,OS)显著相关的铜死亡相关lncRNAs(P<0.05)。采用Lasso分析联合多因素Cox分析方法对模型进行了优化和构建,最终筛选出包括LEMD1-AS1、ZNF503-AS2、AC005562.1、FAM27E3、PPP3CB-AS1、FAM157C在内的6个具有最佳预后价值的铜死亡相关lncRNAs用于构建OC风险预后模型,其中FAM157C和AC005562.1为风险比率HR>1的危险因子(P<0.05),LEMD1-AS1、ZNF503-AS2、FAM27E3和PPP3CB-AS1为HR<1的保护因子(P<0.05)。3.单因素、多因素独立预后分析结果表明本研究所建立的风险评分是OC患者的独立预后因子(P<0.001)。生存曲线结果显示,风险预后模型可以有效区分高、低风险人群生存状态(P<0.001);ROC曲线分析比较风险评分、肿瘤等级、年龄和分期的AUC值,其结果分别为0.751,0.544,0.711,0.626,表明与现有临床病理因素相比,风险评分具有更高的预后价值。并且在训练组(n_(train)=188)、验证组(n_(test)=188)和所有样本组(n_(total)=376)中,风险评分的1、3、5年生存率ROC曲线下面积值均大于0.6,表明所构建的风险预后模型对患者生存预后具备较好的预测能力。4.GSEA结果显示,在高风险患者中主要富集到趋化因子信号通路、细胞因子与细胞因子受体相互作用、NK细胞Nirogacestat介导的细胞毒性等免疫相关通路。药物敏感性分析显示,高风险组OC患者中达沙替尼、Lck抑制剂A-770041、细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂CGP-604747、DCLK1多靶点抑制剂XMD8-85等药物半数抑制浓度(IC_(50))显著低于低风险组(P<0.001),提示上述化合物在高风险患者能够得到更好地临床响应。而在低风险组患者中β连环蛋白抑制剂FHPeriprosthetic joint infection (PJI)535、泛Raf激酶抑制剂AZ628、JNK抑制剂JNK-9L、p38 MAPK抑制剂TAK-715等药物半数抑制浓度(IC_(50))显著低于高风险组(P<0.001),提示上述化合物在低风险患者群体中具有更好的治疗潜力。结论:本研究构建并验证了一种新型铜死亡相关基因lncRNAs风险预后模型,可用于预测OC患者的预后,并筛选出用于治疗不同风险OC患者的潜在候选药物。