BCAAs(Branched-chain amino acids)是指Leu、Ile和Val三种必需氨基酸,其中Val和Ile经过分解代谢可以生成丙酰辅酶A,Leu和Ile经过personalised mediations分解代谢则可以生成乙酰辅酶A,这些可以为体内丙酰化、乙酰化的修饰提供原料。近年来大量研究表明2型糖尿病患者以及2型糖尿病模型小鼠血浆中BCAAs含量明显升高,并且肝脏糖异生代谢的紊乱是2型糖尿病发病的一个重要原因,本课题主要是为了探究高浓度的BCAAs在糖异生代谢过程中的作用及分子机制。我们的实验结果表明高脂和高BCAAs共同饲喂条件下可以明显提高小鼠的禁食血糖、糖异生能力、脂肪重量和脂滴积累,促进小鼠2型糖尿病的发selleckchem MK-4827生,但不影响小鼠肝脏糖异生相关基因的转录水平以及糖异生关键酶PCK1、PC的蛋白水平。高脂和高BCAAs共同饲喂的小鼠肝脏组织中非组蛋白的丙酰化修饰水平有明显的升高,这表明饮食中过量的BCAAs可能通过肝脏代谢后产生的丙酰辅酶A而促进肝脏组织的丙酰化修饰。细胞系的研究结果与小鼠中的结果一致,培养液中高浓度的BCAAs可以促进非组蛋白的丙酰化修饰。针对高浓度的BCAAs如何促进肝脏糖异生的分子机制的研究表明,BCAAs可以明显促进糖异生关键酶PCK1的丙酰化修饰,实验室前期研究证明GCN5是细胞内主要的丙酰转移酶,我们进一步发现GCN5与糖异生关键酶PCK1之间存在相互作用,并且GCN5能够催化PCK1的丙酰化修饰,PCK1的丙酰化修饰可以促进其糖异生活性。综上所述,本课题的研究结果表明高浓度的BCAAsApoptosis抑制剂可以增强糖异生关键酶PCK1的丙酰化修饰进而促进糖异生,而丙酰转移酶GCN5能够催化PCK1发生丙酰化修饰,这些结果有望为2型糖尿病的治疗提供新的理论支持与作用靶点。