癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。癌症的一个特征是异常细胞快速产生,这些细胞不受控制地增殖,最终可以形成肿瘤。世界卫生组织报告,癌症是全球第二大致死疾病,并造成了全球约六分之一的死亡。面对肿瘤对人类健康造成的重大威胁,肿瘤诊疗技术也一直在推陈出新。传统成像技术具有一定程度的辐射风险,而且属于静态成像方式,只能用于术前成像。而传统三大癌症治疗手段也bacterial infection都存在一定的局限性。例如,手术切除存在易复发的风险;化疗药物的副作用大,易产生耐药性;放疗则会对癌旁的正常组织构成威胁。因此,肿瘤诊疗技术的进一步发展是亟待解决的问题。近年来,光诊疗技术包括近红外荧光成像(NIR-FLI)、光动力治疗(PDT)和光热治疗(PTT),其因非侵入性、时空可控性、低毒副作用和诊疗一体化等特点引起了科研工作者的广泛关注。光敏剂(PSs)通过辐射跃迁产生荧光或磷光用于光学成像,通过非辐射跃迁将光能转化为化学能或者热能,用于肿瘤治疗。当前,大部分报道的PSs主要包括无机纳米材料,如金纳米粒子、过渡金属化合物、碳基材料等,它们在实际应用过程中面临着不可降解性和潜在的毒性问题。另一类是卟啉类,花菁类及二氢叶酚e6等有机商业化染料,虽已被广泛用于生物领域,但仍面临稳定性不够、产生活性氧(ROS)有限、光热转化效率(PCE)低等问题。近十年来,具有螺旋桨构型和供-受体(D-A)结构的新型有机PSs被逐渐开发出来。一方面,该类PSs能有效缓解BAY 73-4506无机纳米材料倍受关注的毒性问题;另一方面,不同于商业化染料大多具有平面化的分子结构,其扭曲的分子构型能显著抑制π-π堆积导致的荧光淬灭,易光漂白和ROS生成不足等问题。此外,增强的分子内电荷转移(ICT)还有利于促进吸收和发射波长红移、降低单重态-三重态能隙(ΔE_(S-T))、促进系间穿越(ISC)并激活光动力性能。因此,含有D-π-A结构的有机光敏剂被认为是最具有潜力的生物纳米材料之一。本论文基于具有D-π-A结构的有机光敏剂,分别通过分子工程、供体工程和π桥工程策略,构建了三个系列的新型有机纳米光敏材料并探究其在NIR-FLI引导的肿瘤光诊疗中的应用。这些有机光敏剂展现出较低的暗毒性,明显的光毒性,良好的生物相容性,优异的活体成像能力及肿瘤抑制效果,为构筑新型诊疗一体化的有机光敏剂提供了独特的设计策略。本论文开展的具体研究内容如下:1、在第二章中,本论文采用分子工程策略在不改变π桥结构的基础上,通过改变电子供体的类型或受体的数量,设计并合成了一系列具有D-A、D-A-D或A-D-A结构的有机光敏剂。其中以苯基吡咯烷(PPR)为供体,氰基为受体且具有A-D-A结构的光敏剂PPR-2CN表现出最长的荧光发射和优异的I型ROS生成能力。理论计算表明,较小的ΔE_(S-T)和相对较大的自旋轨道耦合常数(SOC)促进了ISC,进而诱导了ROS的产生。此外,PPR-2CN还展现出独特的谷氨酸(Glu)和谷胱甘肽(GSH)消耗能力,可直接抑制肿瘤细胞内GSH的生物合成。随着GSH含量的下降,可进一步引起谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)失活和脂质过氧化(LPO),最终导致细胞铁死亡。在本章中,本论文首次实现了单组分有机光敏剂能够同时作为I型光IACS-10759生产商动力试剂和非金属的铁死亡诱导剂用于NIR-FLI引导的多模态协同诊疗。2、在第三章中,基于第二章对光敏剂结构与其对应性能的认识,本论文在不改变π桥和受体结构的基础上,利用供体策略逐渐提高供体的供电子能力,实现了光诊疗性能的进一步提升。其中以三苯胺(TPA)作为供电子基团,氰基作为吸电子基团的光敏剂CNTPA-TPA具有最强的D-A强度,并表现出优异的I型ROS生成能力。此外,氰基同样也能够与Glu和GSH反应,直接降低细胞内GSH的含量,进而诱发铁死亡。光动力治疗和铁死亡的协同作用会进一步导致免疫原性细胞死亡(ICD),但免疫应答仍不足。因此,为了进一步增强免疫效应,本论文通过联合抗PD-L1,不仅成功治愈了原位肿瘤,而且有效抑制了远端肿瘤的生长和肺转移。在本章中,本论文首次实现了单组分有机光敏剂能够用于NIR-FLI引导的铁死亡辅助的光动力免疫治疗用于肿瘤多模态协同诊疗。3、在第四章中,在不改变供体和受体结构的基础上,本论文通过π桥工程策略构建了一系列分别以苯环、呋喃和噻吩作为π桥的有机光敏剂,用于靶向肿瘤线粒体的I型PDT和PTT的协同治疗。通过调控π桥的给电子能力和分子内的自由运动,以噻吩为π桥的光敏剂STB在固态下荧光主峰超过790 nm,并表现出优异的超氧自由基(O_2~(·-))和羟基自由基(·OH)生成能力和可观的光热转化能力。理论计算表明,STB具有较强的D-A强度,有利于降低ΔE_(S-T),促进ISC并诱发PDT。此外,较高的摩尔消光系数和更自由的二面角旋转促进了分子内运动,使STB的PCE高达51.9%。值得一提的是,带正电荷的STB可通过静电作用主动靶向肿瘤细胞的线粒体,改善其在肿瘤区域的富集度,以提升治疗效果。体外和体内实验证明,STB纳米粒子(NPs)显著抑制了癌细胞的增殖和肿瘤的生长。在本章中,本论文实现了单组分有机光敏剂能够用于NIR-FLI和光热成像(PTI)引导的高效PDT和PTT的协同诊疗。