[研究背景]当前,国内仍缺乏新药诱导治疗的背景下,一线自体造血干细胞移植(ASCT)和微小残留疾病(MRD)监测GW-572016在新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者中预后价值的大系列报道。我们开展一项国内多中心、回顾性真实世界研究以探究当前中国NDMM患者的治疗选择和生存结局。[研究方法]收集在国内三家医学中心接受序贯治疗(至少接受4个周期诱导治疗)的NDMM患者的临床及随访信息。应用相应的医学统计学方法来展现患者的人口基线特征、诱导治疗方案及诱导治疗反应、一线ASCT和MRD监测的预后意义,并分析影响NDMM患者预后的因素。[研究结果]1、研究人群及随访结果:最终有454例接受序贯治疗的NDMM患者纳入本研究(中国医学科学院血液病医院267例,中山大学附属肿瘤医院138例,山东省立医院49例)。所有患者的中位[四分位间距(IQR)]随访时间为58.7[45.8-75.7]个月,中位随访次数为45[30-79.5]次。到随访期结束时,4.2%的患者失访,36.3%的患者发生死亡事件。2、临床特征:454例NDMM患者的中位[范围CH-223191]诊断年龄为57[26,81]岁,其中男性为268例(59.0%),一线行ASCT治疗患者119例(26.2%)。与非ASCT组患者相比,ASCT组患者具有更年轻(P<0.001)、良好临床分期(ISS分期,P=0.009;RISS分期,P<0.001)等特点,而在性别、M蛋白类型、是否合并髓外病变及遗传学异常方面并无显著差别。3、治疗选择及生存:根据患者一线诱导治疗方案的不同进一步将患者分为基于蛋白酶体抑制剂(PI)诱导治疗组、基于免疫调节剂(IMID)诱导治疗组、PI+IMID组以及传统化疗组,PI、IMID、PI+IMID以及传统化疗组的患者分别为291例(64.1%)、62例(13.7%)、32例(7.0%)和69例(15.2%),四组诱导治疗后的客观缓解率分别为91.0%,83.9%,90.6%和60.9%。接受ASCT的患者与未接受ASCT的患者相比,中位无进展生存(mPFS)分别为42.9和21.2个月(P<0.001);中位总生存(mOS)分别为未达到(NR)和 65.8 个月(P<0.001)。4、MRD监测的预后意义:在接受MRD监测的404例NDMM患者中,88例为MRD持续阴性组,100例为MRD阴性丢失组,216例为MRD持续阳性组。三组患者的mPFS分别为52.7、30.8和16.4个月(P<0.001);mOS分别为NR、71.5和56.6个月(P<0.001)。即使对于诊断时合并高危遗传学异常的NDMM患者,达到MRD阴性患者的生存也显著优于未达到MRD 阴性的患者(Bonferroni adjusted P=0.004)。5、NDMM患者的预后因素:多因素COX回归分析显示,LDH水平升高、ISS Ⅲ疾病和髓外侵犯是NDMM患者独立预后不良因素,而一线ASCT是OS的独立保护因素。[研究结论]1.基于新药的诱导治疗方案显著改善NDMM患者的诱导治疗缓解率。2.新药治疗时代,一线ASCT仍能显著改善NDMM患者的生存。3.序贯MRD检测对于MM患者的治疗反应监测及预后评估具有重要作用。最终实现MRD阴性或可克服高危细胞遗传学异常对预后的不良影响。4.多因素分析显示,LDH水平升高、ISS Ⅲ疾病和髓外疾病是NDMM患者独立预后不良因素,而一线ASCT是OS的独立保护因素。5.新药及ASCT的临床应用于国外相比仍存在较大差距,需要国内血液学同行一起努力,不断提高对NDMM患者的治疗水平。[研究目的]目前多发性骨髓瘤(MM)微小残留病(MRD)的缓解动力学分组多是基于患者两个时间点MRD的定性结果(MRD阴性和MRD阳性)来确立的,我们在此探讨基于log水平分析患者多个时间点的MRD结果,以此建立定量MRD缓解动力学模型并评价其预后及临床价值。[研究方法]收集NICHE-MM队列中自2013年1月到2020年1月在我院就诊的508例MM患者病例资料,所有患者均接受了基于蛋白酶体抑制剂(PI)的诱导方案,并接受了至少一次流式MRD评估。我们首先在508例患者中评估基于log水平的MRD缓解深度对患者的预后评估价值,此后进一步在364例接受序贯MRD检测(至少接受3次MRD检测)的患者中进一步评估了基于log水平分析的定量MRD缓解动力学分组的预后价值,并描绘各组临床特征。最后分别应用亚组分析和多因素分析COX比例风险回归模型来进一步检验定量MRD缓解动力学分组的预后评估价值。[研究结果]1、患者基线特征和MRD监测情况:508例NDMM患者的中位诊断年龄为57岁,其中男性有290例,占比57.1%,一线接受自体移植(ASCT)的患者共有177例(34.8%)。诊断时ISS分期为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的患者分别为91例(17.9%)、185例(36.4%)和232例(45.7%)。中位随访时间为45.6个月,中位PFS(mPFS)为39.9个月,中位0S(mOS)为75.3个月。患者自诊断至首次检测MRD的中位时间为2.13个月,中位MRD评估随访时长为37.8(3.4-96.4)个月。MRD监测≥的3个时间点的有364例患者,2个时间点的有62例患者,1个时间点的有82例患者。2、患者的MRD缓解深度与预后:有280(55.1%)的MM患者达到MRD阴性,达到MRD阴性患者与未达到MRD阴性患者之间的mPFS分别为53.7和27.8个月(P<0.001),mOS分别为89.3和60.1个月(P<0.001);基于log水平的MRD缓解深度结果分析显示,120例(23.6%)MM患者的缓解深度达到了≤10-5,160例(31.5%)为10-5-10-4,96例(18.9%)为 10-4-10-3,132 例(26.0%)为>10-3。四组 MM 患者的 mPFS 分别为 63.9、46.0、35.3 和 Hip flexion biomechanics21.6 个月(P<0.0001),mOS 分别为 NR、85.6、69.8 和 49.1 个月(P<0.0001)。3、基于log水平分析的定量MRD缓解动力学分组的预后评估价值:在364例接受连续MRD监测(≥3次连续MRD评估)的患者中基于log水平分析患者的MRD缓解动力学并建立了 well-educated组、MRD relapse组、detectable decline组和Stubborn组四组定量MRD动力学缓解模式,四组患者的 mPFS 分别为 88.3、30.9、NR 和 20.6 个月(P<0.001)。mOS 分别为 NR、66.9、NR、53.4 个月(P<0.001)。4、MM患者独立的预后影响因素探索:多因素COX回归分析显示,在纳入患者年龄、LDH水平、ISS分期、遗传学异常和一线ASCT及定量MRD动力学模式后,定量MRD动力学模式是NDMM患者总生存唯一的独立的预后因素。[研究结论]1、患者在治疗后每增加流式MRD一个log水平的缓解深度都可以增加MM患者大约1年的mPFS,而mOS相应增加1-2年。2、多个连续时间点定义的MRD缓解动力学比单一或两个时间点的MRD结果能够更准确地描述了患者在治疗下残留病水平的变化并预测患者临床转归。3、对于达到MRD阴性的患者,那些具有良好基线特征、接受一线ASCT和维持治疗的患者有更高的比例维持MRD的阴性,在定量MRD缓解动力学分组上表现为well-educated组而不是MRD relapse组,因此与更好的预后相关。4、基于log水平描述的定量MRD缓解动力学发现了残留病始终阳性但肿瘤负荷呈缓慢降低的一个群体(detectable decline组),该群体患者的基线特征和预后均优于stubborn组患者。5、基于log水平和多个时间点分析的定量MRD缓解动力学分组能够独立预测NDMM患者的预后。[研究目的]多个时间点序贯监测多发性骨髓瘤(MM)患者微小残留病(MRD)具有良好的临床指导及预后评估价值。但基于骨髓的流式MRD监测是一种有创的检查方式,我们在此探索应用质谱(MS)技术检测MM患者初诊及治疗后序贯外周血血清样本,以评估MS技术靶向定量追踪M蛋白(MP)的敏感度,以及MS作为MM患者一种微创MRD监测方式的可行性及临床价值。[研究方法]本研究通过机构伦理委员会批准,共纳入2013年10月至2019年6月间就诊于我院淋巴瘤诊疗中心的56例NDMM患者。收集并整理患者的临床、实验室检查资料及随访结果;查找我院病理细胞库中冻存的患者初诊及治疗后外周血清样本,并送检至上海快序生物科技有限公司应用EasyM技术(一种应用蛋白质谱测序及靶向定量追踪MP的技术)识别每个患者特异的MP克隆特征肽,并将其作为标记物对每个患者多个时间点血清样本中的MP进行逐个定量。最后,将质谱定量结果与患者同一时间点的血清免疫固定电泳(IFE)、骨髓流式MRD等检查作对比分析。[研究结果]1、临床特征:56例MM患者的中位诊断年龄为56岁,其中男性34例,占60.7%。MP为IgG型患者有38例,IgA型有18例。有47例患者(83.9%)选择接受了以PI为基础的诱导治疗,共有44例患者(78.6%)接受了一线ASCT治疗。2、M蛋白克隆特征肽的确定及靶向定量结果:通过EasyM检测,38例MP类型为IgG型的患者可以进一步检测出IgG的亚类,此外56例MM患者均成功通过质谱检测得到个体特异的MP克隆特征肽。3、蛋白质谱检测与流式MRD检测的敏感度比较:EasyM MS检测灵敏度高于IFE。此外,当EasyM MS阴性的cutoff值设定为后续MP定量水平小于初诊MP定量水平的1.86%时,EasyM MS与126个同时间点的骨髓MFC MRD(敏感度≤10-1)结果相比,其检测敏感度为85.1%,特异度为55.8%。与92个同时间点的骨髓流式MRD(敏感度≤10-5)结果对比分析显示其检测敏感度为95.8%,特异度为93.2%,与NGF MRD具有较好的一致性。4、蛋白质谱检测的预后意义:EasyM MS阳性组和阴性组(EasyM MS阴性组的cutoff值为EasyM MS定量值降至初诊MP定量的1.86%以下)的中位PFS分别为20.6和61.8个月(P<0.0001);中位OS分别为55.7个月和未达到(P<0.0001),MS的MRD检测结果具有良好的预后评估价值。[研究结论]1.目前,对于MP类型为IgG或IGA型且初诊MP>5g/L的MM患者,应用EasyM MS检测可获得患者特异的MP克隆特征肽,并用于后续MP的靶向定量追踪。2.EasyM MS检测敏感度要显著高于IFE、骨髓MFC MRD。将EasyM MS阴性的cutoff值设定为小于初诊MP定量水平的1.86%时,EasyM MS MRD与骨髓NGF MRD具有较好的一致性。3.达到EasyM MS阴性的MM患者,不论是PFS还是OS均可显著获益。4.对于MM患者,EasyM MS检测可作为一种基于外周血的微创MRD监测方式。