A201家族是一类结构独特的核苷类抗生素,其分子中包含了1,2-顺式L-呋喃糖、D-构型鼠李糖和脱氨嘌呤霉素单元。1,2-顺式呋喃糖苷是A201家族的核心结构,其中A201A优异的抗菌活性及稀有的环外烯甲醚的L-呋喃糖单元,引起了药物化学、合成化学及化学生物学家的关注。2014年,俞飚课题组,通过47步线性策略实现了A201A的首次全合成。2017年,鞠建华课题组报道了A201A的生物合成途径。由于A201家族对革兰氏阳性菌和厌氧性革兰氏阴性菌表现出极佳的抗菌活性,同时没有相关的构效关系研究,我们拟对该家族进行合成及抗菌活性研究。我们首先推测了A201A、A201D和A201E的潜在的生源关系,基于生源关系假设,设计并合成了A201A、A201D和A201E;同时围绕A201A和A201E开展了构效关系研究,通过合成及活性表征,初步阐明了构效关系,为开发基于A201家族的抗生素奠定了基础。论文共分为以下三章:第一章:氢键介导的糖苷反应(HAD)及其在生物活性分子合成中的应用(综述)简要概述了氢键介导的糖苷化反应(HAD)构建1,2-cis或1,2-trans糖苷键,同时对于2-脱氧的糖环构筑α或β糖苷键也能容易实现;其在合成生物活性分子中的应用实例,并对该反应在合成生物活性分子中的应用前景做了简要的展望。第二章:核苷类抗生素A201E的全合成及抗菌活性探究在本章,首先介绍了核苷类抗生素A201家族的分离背景、结构特点、抗菌活性以及相关的合成背景。该合成路线采用砌块化合E-616452纯度成策略和发散selleck Taurine性思维对其开展全合成研究,利用廉价易得的D-吡喃半乳糖,通过C1和C6头尾氧化态转换策略,实现了D-糖到L-糖的转换,成功构筑了L-呋喃半乳糖的核心结构;随后利用2-喹啉甲酰基,通过氢键的导向构筑了1,2-顺式呋喃糖苷,最后通过酰胺化反应实现了A201E的首次全合成。A201家族对革兰氏阳性菌和大部分厌氧性革兰氏阴性菌表现出极佳的抗菌活性。基于A201E的合成路线,完成了A201E类似物的合成及抗菌活性表征,初步阐明了A201E及其类似物的构效关系,为基于A201家族骨架的新型抗生素奠定了基础。第三章:核苷类抗生素A201A、A201D和A201E的仿生全合成研究该合成路线采用砌块化合成策略和发散性思维对其开展全合成研究,利用廉价易得的D-吡喃半乳糖通过C1和C6头尾氧化态转换策略成功构筑了L-呋喃半乳糖的核心结构;随后利用2-喹啉甲酰基诱导,实现了远程氢键导向的糖苷化反应,顺利的构筑了1,2-顺式呋喃糖苷;在经过烯醇甲醚化和碱促的糖苷化反应,在水相中实现Biometal chelation了烷基醇区域选择性和立体选择性的糖苷化反应,成功实现由A201D到A201A转化,为后期的构效关系研究提供了合成路线。