日益严重的细菌耐药性严重威胁到人类健康安全,使现有抗生素的疗效下降,因此迫切需要开发高效低毒的新型广谱抗菌药物以对抗耐药细菌感染。喹唑酮在结构上类似于广受欢迎的喹诺酮抗菌药,有望发挥类似的抗菌效果以及避免喹诺酮C-3位羧酸带来的毒副作用,其在药物化学领域表现出的多样生物活性及在临床实践中的成功应用为其作为抗菌药物提供了希望。此外,唑类药物在临床上的广泛应用显示了唑类化合物的抗菌潜力及其在抗菌药物中占据重要地位。本论文基于喹唑酮在国内外抗菌领域的研究趋势和本课题组有关唑类抗菌药的良好研究基础,通过不同的桥联方式设计合成了3个系列的喹唑酮烯唑类新抗菌化合物,分别为:喹唑酮烯咪唑类新化合物、喹唑酮烯噻唑类新化合物和喹唑酮烯氰唑类新化合物。用核磁共振和高分辨质谱等确定新化合物的结构,研究了目标化合物的抗菌活性并进一步对活性分子进行了结构优化,探究筛选出的高活性化合物初步的成药性和抗菌机制,为喹唑酮烯唑类化合物作为抗菌候选药物的开发提供了基础。主要研究工作如下:首先以邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲酰胺为起始原料经环化、取代和缩合等多步反应合成了30个新型喹唑酮烯咪唑类抗菌化合物,抗菌活性实验发现一些目标化合物对测试的细菌显示出较好的抗菌活性,尤其是7-氟喹唑酮与环己基咪唑的衍生物II-17a能有效地抑制大肠杆菌ATCC 25922的生长(MIC=0.002 m M),活性是诺氟沙星的12倍。高活性的喹唑酮烯咪唑具有低溶血率、低耐药性和快速的杀菌能力。进一步抗菌机制探索发现其可以使细菌膜通透性增加和去极化,进而导致膜破损和细胞内蛋白质泄露。高活性目标分子还可能插入细菌DNA或与细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV结合,其还抑制了细菌相关基因的表达,从而阻碍DNA复制。此外,其还通过诱导细菌氧化应激和代谢失活来促进其抗菌效力。上述结果表明本研究制备的高活性喹唑酮烯咪唑新化合物有望进一步发展成为一类新型多靶点抗菌此网站药物,以应对多重耐药细菌感染。鉴于喹唑酮烯咪唑新化合物良好的抗菌活性,本论文将咪唑等排为噻唑、呋喃和噻吩,进一步合成了16个新型抗菌的喹唑酮烯噻唑类似物。生物活性测试表明,目标化合物大都对测试细菌表现出中等至良好的广谱抗菌活性,尤其是喹唑酮烯噻唑III-1能很好地抑制MRSA(MIC=0.5μg/m L),抗菌活性是诺氟沙星的8倍。成药性探究表明高活性目标分子表现出低红细胞毒性、良好的药代动力学性质、低诱导细菌耐药性趋势以及高抑制生物膜生长能力。其虽然不能诱导细菌产生氧化应激效应,但可能插入DNA阻断其复制。此外,喹唑酮烯噻唑III-1与头孢地尼的协同抗菌作用可归因于III-1可以通过诱导MRSA的PBP2a变构调节,触发活性位点的开放来使头孢地尼与活性位点相结合,从而抑制PBP2a表达,以克服MRSA耐药性并恢复头孢地尼的抗MRSA的活性。鉴于C-2位引入烯唑片段有利于增强喹唑酮的抗菌活性,且季铵盐具有靶向细菌细胞膜的能力,本论文继而通过烯氰桥连将多种芳香杂环引入喹唑酮的C-2位设计合成了33个新型抗菌的喹唑酮烯氰唑类化合物及其季铵盐衍生物。抗菌测试结果表明吡啶季铵化喹唑酮IV-16b对测试的菌株具有优异的广谱抗菌能力,尤其是能很好地抑制MRSA(MIC=0.5μg/m L)和大肠杆菌(MIC=0.25μg/m L)的生长。高活性目标化合物对MRSA和大肠杆菌还表现出快速地杀灭作用、生物膜生长抑制能力和低耐药性,其即使在高浓度下也对哺乳动物细胞展现出低毒性。此外,抗菌机理研究证明此高活性季铵盐确实可以靶向并破坏细菌细胞膜,进而导致细胞内容物的泄露。进入细菌的IV-16b还可能进一步靶向细菌DNA以阻止其复制。本论文由邻氨基苯甲酸或邻氨基苯甲酰胺为起始原料经多步反应共合成化合物131个,其中新化合物96个,包括新目标化合物77个和新中间体19个。抗菌活性实验发现部分目标化合物展现出与参考药物诺氟沙星相当或更强的抗细菌活性,高活性的喹唑酮烯唑类新化合物具有良好的生物相容性、快速地杀菌能力和低诱导细菌耐药性趋势,其也能有效阻止细菌生物膜的形成。初步的抗菌机制探究表明高活性目标化合物能够破坏细菌细胞膜完整性、诱导细菌的氧化应激效应genetic etiology、降低细菌的代谢活性或靶向细菌DNA和酶等大分子。以上的研究工作表明这些喹唑酮烯唑类新化合物有作为临床新抗菌Belumosudil采购药物候选者的潜力值得深入研究。