顺铂和其他经批准的第二代药物是癌症化疗常用的金属配合物,但因其毒副作用大和耐药性等不良反应,在临床应用中受限。为了克服铂配合物的这些局限性,以具有生物活性喹啉生物碱母体结构为先导化合物,通过引入具有良好水溶性和生物活性的2-乙基吗啉、乙醇基、葡萄糖基、氨基、卤素等功能团,合成喹啉衍生物并与金属离子化合得到相应金属配合物,对其抗肿瘤活性及作用机制进行研究。主要内容如下:1、为了阐明具有喹啉基本结构的白叶藤碱锌(Ⅱ)配合物在抗增殖过程和分子信号通路中的抗癌作用机制,本研究合成了三个白叶藤碱衍生物QA1、QA2和QA3配体,并与锌(Ⅱ)反应制备出三种新型白叶藤碱锌(Ⅱ)配合物[Zn(QA1)Cl_2](Zn-1))、[Zn(QA2)Cl_2](Zn-2))和[Zn(QA3)Cl_2](Zn-3),并评价了它们的抗癌活性。通过CCK-8(Cell Counting Kit-8)研究了三个配合物对卵巢癌SK-OV-3癌细胞、顺铂耐药卵巢SK-OV-3/DDP癌细胞和正常HL-7702细胞的抗癌活性和细胞毒性。研究发现,三个配合物均对顺PF-03084014分子式铂耐药卵巢SK-OV-3/DDP癌细胞的抗癌活性,其IC_(50)值分别为1.81±0.50、2.92±0.32和1.01±0.11μM;明显高于Zn Cl_2、临床药物顺铂和QA1–QA3配体。此外,三个配合物对正常细胞的毒性比较小,说明它们对SK-OV-3/DDP癌细胞具有靶向选择性。体内抗癌实验结果显示,糖基化白叶藤锌(Ⅱ)配合物Zn-3的体内抑瘤率高达58.2%,具有很强的抑制肿瘤生长的能力,且对小鼠的毒副作用低。抗癌机制实验研究表明,Zn-1–Zn-3通过线粒体自噬诱导SK-OV-3/DDP细胞凋亡,其诱导能力为Zn-3>Zn-1>Zn-2。总之,糖基化白叶藤碱锌(Ⅱ)配合物在开发克服顺铂耐药卵巢SK-OV-3/DDP细胞的化疗药物方面有一定的潜力。2.基于8-羟基喹啉金属配合物具有良好的抗癌活性,本文以2-氨基-8-羟基喹啉(H-AQ)为配体,1,10-菲咯啉衍生物(4,7-二氯-1,10-菲咯啉(L1)、5 5′-二甲基-2,2′-联吡啶(L2)、5-氯-1,10-菲咯啉(L3)、4,4′-二甲氧基-2,2′-联吡啶(L4)、5-氨基-1,10-菲咯啉(L5)、1,10-邻菲咯啉(L6)、2,9-二甲基邻菲咯啉(L7)和4,7-二苯基-1,10-菲咯啉(L8))为辅助配体,与Ni Cl??6Panobinostat作用H?O反应,合成八种新型镍(Ⅱ)配合物[Ni(AQ)_2(L1)](Ni-1),[Ni(AQ)_2(L2)](Ni-2),[Ni(AQ)_2(L3)]?3CH_3OH(Ni-3),[Ni(AQ)_2(L4)]?3CH_3OH(Ni-4),[Ni(AQ)_2(L5)]?CH_3OH(Ni-5),[Ni(AQ)_2(L6)](Ni-6),[Ni(AQ)_2(L7)]?2CH_3OH(Ni-7)和[Ni(AQ)_2(L8)]?3CH_3OH(Ni-8)。通过红外、质谱、元素分析、X-单晶衍射等分析手段对配合物Ni-1–Ni-8进行表征。结果显示,配合物Ni-1–Ni-8的中心原子镍(Ⅱ)离子均与一个N–N供体L1–L8配体和两个去质子化的N–O供体AQ配体进行螯合配位,形成六配位的八面体构型。CCK-8实验结果显示,Ni-8对SK-OV-3/DDComplete pathologic responseP细胞的抗肿瘤疗效高于H-AQ、L1–L8、Ni-1–Ni-7和顺铂。此外,Ni-6和Ni-8能诱导SK-OV-3/DDP细胞凋亡,其凋亡率分别为17.62%和18.25%;并通过诱导线粒体功能障碍抑制SK-OV-3/DDP癌细胞生长,Ni-8的抑制效果高于Ni-6。3.分别以5-溴-8-羟基喹啉(H-BrQ)和8-羟基喹啉(H-Q)为配体,合成了2个钴(Ⅲ)配合物[Co(Br Q)_3](Co-1)和[Co(Q)_3](Co-2)。通过红外、单晶X-射线衍射和元素分析对配合物Co-1和Co-2的结构进行表征。配合物Co-1和Co-2的中心原子钴(Ⅲ)离子分别与三个去质子化的N–O供体Br Q或Q配体螯合,呈现六配位的八面体构型。CCK-8实验结果表明,配合物Co-1和Co-2对顺铂耐药的SK-OV-3/DDP癌细胞显示出较强的细胞毒性,IC_(50)值在微摩尔范围(0.27-9.57μM)内;Co-1对SK-OV-3/DDP癌细胞的抗肿瘤疗效高于H-Br Q、H-Q、Co-2和顺铂。