神经退行性疾病是以神经退行性变化为主要病理特征的神经系统功能障碍性疾病。神经退行性变化指的是中枢神经系统(central nervous system,CNS)中神经元的进行性功能障碍和丢失,这种变化造成病人出现认知和运动障碍。近年来越来越多的研究表明神经退行性疾病中不仅存在神经元的丢失和退化,还伴随着血管的功能紊乱。阐明神经元病理变化对血管系统的影响有利于我们深刻理解神经退行性疾病的病理机制。神经退行性变化由遗传、衰老和环境等多重危险因素导致atypical mycobacterial infection,其中基因突变被认为是最主要的因素。空泡蛋白分选35(vacuolar protein sorting 35,Vps35)是细胞内逆运体复合物的关键组分,负责将跨膜蛋白从内涵体膜上选择性逆运输至反式高尔基体网络。Vps35基因突变在阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson’s disease,PD)病的病人中都有报道,提示Vps35可能是神经退行性疾病一个普遍的风险基因。在胚胎发育阶段,Vps35在小鼠新皮层和海马内的兴奋性锥体神经元中高表达,此阶段同为神经TGF-beta/Smad抑制剂元发育和血管发生的关键时期。然而,Vps35在发育中锥体神经AZD9291纯度元内的确切功能以及敲除Vps35是否会影响血管系统的发育和功能目前并不清楚。在本研究中,我们证明了在胚胎期锥体神经元中特异性的敲除Vps35可导致小鼠表现出皮层萎缩、神经元末梢分化缺陷、神经元退化和死亡等表型;这些神经元缺陷还伴随着小胶质细胞和星形胶质细胞的重激活,自噬体蛋白P62/sequestosome 1(SQSTM1)和神经退行性相关蛋白TAR DNA-结合蛋白43(TAR DNA-Binding Protein 43,Tdp43)的过度积累。这些缺陷与神经退行性疾病之一的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)的病理特征相似。进一步,我们的研究结果表明胚胎期神经元中的Vps35对发育鼠脑中的血管分枝和成熟是重要的。选择性的敲除胚胎期的锥体神经元中的Vps35导致小鼠出现血管分枝和密度的减少,小动脉直径的降低,周皮细胞数目的减少,血管相关的小胶质细胞数目的减少,以及血管相关的重激活星形胶质细胞数目的增加;而选择性敲除出生后的锥体神经元中的Vps35,并不能产生类似表型。这些结果表明锥体神经元中的Vps35在发育早期阶段影响血管发生。随后,我们通过注射培西达替尼(pexidartinib,PLX3397)来抑制小胶质细胞增殖和存活,发现小胶质细胞缺失导致血管缺陷表型更加严重,以及血管相关的重激活星形胶质细胞数目进一步增加,推测血管缺陷可能与小胶质细胞和星形胶质细胞的重激活有关。最后,质谱结果表明,Vps35表达降低导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白分泌减少,整合素信号通路发生改变,这可能是神经元Vps35缺失导致胶质细胞过度激活和血管发育缺陷的重要原因。综上所述,胚胎期Vps35的敲除导致神经退行性样表型,伴随血管分枝和密度减少,血管相关的重激活星形胶质细胞的增多,以及ECM蛋白组分的改变。本研究表明了胚胎期锥体神经元中的Vps35在神经-血管单位(neurovascular unit,NVU)中发挥重要作用,提示Vps35可能通过影响血管发育和功能加速神经退行性样病变的发生。