系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)Medicare Part B是一种以血浆中存在多种自身抗体和多器官系统受累为特征的自身免疫性疾病,其发病机制目前尚未完全明确,但已有研究证明B细胞在SLE的发病机制中发挥关键性作用。受自身抗原刺激,过度活化、增殖的自身反应性B细胞会产生多种致病性自身抗体,从而导致器官损害~([1])。B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator,BLy S),也称B细胞激活TNF家族因子(B cell activating factor of the TNF family,BAFF),可通过结合跨膜激活剂和钙调亲环素配体相互作用分子(transmembrane activator and CAML[calcium-modulator and cyclophilin ligand]interactor,TACI)、B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)和BLy S受体3(B lymphocyte stimulator receptor,BR3)发挥促B细胞存活和成熟浆细胞化的调控作用。研究表明BLy S在SLE患者中是过表达的~([2]),贝利尤单抗(belimumab,BLM)是一种靶向BLy S的人免疫球蛋白(Ig)G1λκ单克隆抗体,可选择性抑制BLy S与B细胞上存活受体的结合,抑制异常活化的自身反应性B细胞的存活和分化,是首个被批准用于治疗SLE的生物制剂。BLM可提高SLE患者的诱导缓解率,减少复发,减少激素用量,已获批作为常规治疗方案无效的轻中度病情活动性SLE患者的add-on治疗手段。其推荐的给药方案为10mg/kg,前3次每2周给药一次,随后每4周给药一次。但BLM起效时间较为缓慢,建议以治疗后6个月作为判断BLM是否有效的时间点。对于一个起效较为缓慢的add-on治疗药物,应用负荷剂量与非负荷剂量治疗常规治疗无效的轻中度SLE患者在临床缓解达标、激素减量以及安全性等方面是否存在差异,目前并无相应临床研究。本研究拟比较BLM负荷剂量(10mg/kg,前3次每2周给药一次,随后每4周给药一次)和非负荷剂量(10mg/Kg,每4周给药1次)对SLE患者病情的诱导缓解治疗的有效性和安全性。目的:本研究旨在评估比较BLM负荷剂量和非负荷剂量对SLE患者诱导缓解治疗的有效性和安全性,并利用流式细胞术分别检测应用负荷剂量BLM和非负荷剂量BLM抗治疗后的SLE患者B细胞亚群的差异。为BLM诱导和维持缓解SLE治疗的合理使用剂量提供新的临床研究证据。方法:本研究纳入2022.2月至2022.12月在我院风湿免疫科就诊的18-75岁明确诊断SLE的患者。SLE诊断符合1997年ACR分类标准/或2019年EULAR/ACR诊断标准,经激素及免疫抑制剂常规治疗仍存在抗ds-DNA抗体高滴度阳性及低补体且SLE疾病活动性评分(Systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)≥8分的SLE患者。研究共纳入SLE患者48名,按照1:2的比例随机分配到BLM负荷剂量组(静脉注射BLM10mg/kg,前三次每2周静脉给药1次,随后每4周给药1次直至24周)与非负荷组(静脉注射BLM10mg/Kg,每4周给药1次,直至第24周),负荷剂量组与非负荷剂量组均联合常规治疗。分别在基线、4周、12周、24周设置随访点。收集患者临床表现、实验室检查、体外B细胞亚群,SRI-4应答指数,治疗不良反应等数据,比较评估BLM非负荷剂量与负荷剂量两组治疗疗效和安全性。结果:1.研究纳入负荷剂量、非负荷剂量治疗SLE患者16例和32例,与基线相比,BLM治疗24周时,负荷剂量和非负荷剂量组SLEDAI评分均下降≥4分[8.00(8.00,11.50)vs2.00(2.00,7.50),P<0.001]和[8.00(8.00,10.00)vs 4.00(2.00,4.00),P<0.001],差异有统计学意义;PGA评分显著下降(2.23±0.53 vs 0.43±0.23,P<0.001)和(2.14±0.69 vs0.46±0.24,P<0.001);两组BILAG在治疗24周均无新增A等级或超过1个新增B等级评分,治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。与基线相比,BLM治疗24周时,负荷剂量、非负荷剂量组补体C3(0.22±0.08 vs 0.38±0.15,P<0.001)、(0.28±0.15 vs 0.37±0.14,P<0.05),补体C4(0.17±0.07 vs 0.35±0.21,P<0.05)、(0.18±0.12 vs 0.24±0.12,P<0.001)均显著上升;抗ds-DNA抗体均显著下降[167.79(106.10,470.37)vs 46.18(26.47,87.64),P<0.001]、[112.16(89.42,239.83)vs 42.27(22.45,85.04),P<0.001];CD19~+B细胞数均下降(851.81±133selleck LEE011.05 vs 492.71±134.55,P<0.001)、(842.65±115.51 vs 487.92±122.86,P<0FUT-175体内.001),差异有统计学意义;CD19~+CD10~-CD269~+B细胞下降[15.10(6.80,20.15)vs 14.15(4.60,19.35),P>0.05]、[14.35(6.48,25.43)vs 13.95(4.76,19.87),P>0.05],但差异无统计学意义。2.1)负荷剂量和非负荷剂量两组在治疗第12周、24周时SRI-4达标率比较:治疗12周时负荷剂量组SRI-4达标率高于非负荷剂量组,但差异无统计学意义(56.25%vs46.87%,P>0.05);治疗24周时两组SRI-4达标率相似(68.75%vs 65.62%,P>0.05)。2.2)负荷剂量组、非负荷剂量组患者于治疗24周时应用强的松或等效剂量激素≥7.5mg/d患者比例较基线均显著下降(93.73%vs 43.75%,P<0.05)、(87.50%vs 59.38%,P<0.05)。治疗24周时,负荷剂量组应用强的松或等效剂量激素≥7.5mg/d患者比例显著低于非负荷剂量组,差异有统计学意义(43.75%vs 59.38%,P<0.05);治疗24周时,负荷剂量组平均激素累积剂量低于非负荷剂量组,两组差异具有统计学意义(3021.82mg/d vs3081.67mg/d,P<0.05)。2.3)两组间在治疗第4、12、24周时,SLEDAI、PGA、BILAG,抗ds-DNA抗体、补体C3、CD19~+B细胞数、CD19~+CD10~-CD269~+B细胞数差异无统计学意义(P>0.05);负荷剂量与非负荷剂量两组于第4、12周时补体C4分别为(0.30±0.14vs 0.22±0.16,P<0.05)、(0.36±0.18 vs 0.27±0.21,P<0.05),两组间的差异有统计学意义。3.两组间安全性方面比较,治疗24周治疗时负荷剂量、非负荷剂量两组均无严重不良事件发生,两组在输液反应(6.25%vs 3.13%,P>0.05)、上呼吸道感染(6.25%vs0.00%,P>0.05)、尿路感染(0.00%vs 3.13%,P>0.05)、头痛(6.25%vs 0.00%,P>0.05)、失眠(6.25%vs 0.00%,P>0.05)、肌肉疼痛(6.25%vs 0.00%,P>0.05)、腹泻(12.50%vs3.13%,P>0.05)、恶心(6.25%vs 0.00%,P>0.05)、皮疹(0.00%vs 3.13%,P>0.05)不良反应方面组间差异无统计学意义。结论:负荷剂量、非负荷剂量BLM均能有效诱导经常规治疗后仍存在轻、中度病情活动SLE患者的临床缓解。负荷剂量BLM的SRI-4达标率较非负荷剂量在治疗12周、24周时的差异均无统计学意义。BLM的add-on治疗起效缓慢,负荷剂量并未显著性增加疗效、起效速度和临床缓解达标率。但负荷剂量组可更快实现激素减量,减少平均激素累积用量。负荷剂量与非负荷剂量在安全性方面无差异。