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研究背景与目的肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤,病死率高,极大地威胁着人类的生命健康。而中国是世界上乙肝病毒携带者最多的国家,因此成为原发性肝癌患者最多的国家,肝癌患者数约占每selleck NMR年全球新发肝癌患者的50%,其死亡率也位居全球第三位。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)具有起病隐匿、进展快、复发早、易耐药和预后差的临床特点。HCC的治疗以放疗、化疗、介入、微创和靶向药物等综合治疗为主,其中靶向治疗药物索拉菲尼因快速耐药的产生严重影响疗效。而一线化疗药物的疗效也因多药耐药的产生而受到严重的影响。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是临床常用的HCC化疗药物之一,可以有效的杀灭或抑制肝癌细胞的生长,但其长期应用可诱导癌细胞产生耐药性,导致其治疗效果不佳。与正常组织相比,癌细胞存在大量的代谢异常,且不同肿瘤之间、不同癌症的发展阶段都存在代biomimetic transformation谢特异性,尤其是癌症进展后期因治疗耐药性会出现新的代谢表型依赖性。针对于癌细胞耐药后出现的适应性代谢特点,我们拟研究代谢重编程与5-FU耐药的肝癌细胞之间的相关性。谷氨酰胺作为机体中含量最丰富的氨基酸,在生物体内参与多个代谢途径,包括三羧酸循环、核苷酸生物合成途径、非必需氨基酸合成途径、维持氧化还原平衡状态等。与正常组织相比,癌细胞消耗谷氨酰胺的速率超过谷氨酰胺生物合成的速率。因此,谷氨酰胺的代谢重编程在肿瘤的恶性进展中发挥重要的作用。谷氨酰胺酶(Glutaminase,GLS)作为谷氨酰胺代谢途径中限速酶,可将谷氨酰胺转化为谷氨酸,后者转化成α-酮戊二酸参与调控其他代谢通路。根据TCGA数据库显示,与正常组织相比,GLS通常在肿瘤组织中具有更高的表达水平和活性,例如胃腺癌、肝细胞癌和结肠腺癌等。基于癌症特征分析工具显示,GLS在癌症中的功能与细胞能量学、氧化还原稳态、维持增殖信号传导、诱导凋亡、驱动肿瘤进展、侵袭和转移以及不良预后相关。为了解决肝癌细胞因耐药导致患者治疗效果不佳的问题,本研究分析了耐药肝癌细胞的代谢特点,从肿瘤代谢重编程出发解决常规化疗药物5-FU应用于临床肝癌患者后出现耐药性的问题,以期提高抗肿瘤药物的化疗效果,为促进临床合理用药提供实验依据和理论支持。实验方法和结果1.MTT法检测Bel7402/5FUCL13900纯度细胞的耐药性以及耐药倍数,实验结果显示5-FU作用于细胞48 h和72 h后耐药倍数分别为98.14倍和66.08倍。2.MTT法和克隆形成实验检测Bel7402细胞和Bel7402/5FU细胞对谷氨酰胺依赖性差异,结果发现耐药后细胞对谷氨酰胺依赖性显著增加。3.使用还原性谷胱甘肽(Glutathion,GSH)含量检测试剂盒检测Bel7402和Bel7402/5FU细胞中的GSH水平,实验结果显示与Bel7402细胞相比,Bel7402/5FU细胞中GSH水平明显上升,在缺乏谷氨酰胺条件下Bel7402/5FU细胞的GSH水平下降。4.使用DCFH-DA染色法检测Bel7402细胞和Bel7402/5FU细胞中ROS水平,发现耐药细胞的ROS水平升高,在缺乏谷氨酰胺条件下Bel7402/5FU细胞的ROS水平进一步上升。5.探究Bel7402细胞耐药后支持氧化还原水平发生变化的因素,实验结果显示Bel7402/5FU细胞中G6PD蛋白表达水平下降,说明产生的NADPH磷酸戊糖途径减弱,这导致了细胞耐药后氧化还原水平发生变化。6.TCGA数据库分析GLS在癌症中的功能以及与肿瘤预后的相关性,发现GLS高表达与不良预后相关。7.使用GLS活性检测试剂盒检测Bel7402细胞和Bel7402/5FU细胞中GLS活性差异,实验结果显示Bel7402/5FU细胞中GLS活性明显高于Bel7402细胞。8.MTT法检测谷氨酰胺酶抑制剂CB-839对Bel7402细胞和Bel7402/5FU细胞的抗增殖作用,结果发现CB-839对Bel7402/5FU细胞的抗增殖作用更强。9.使用Gln检测试剂盒检测使用GLS抑制剂CB-839后细胞内谷氨酸水平的变化,实验结果显示使用CB-839显著降低了 Bel7402/5FU细胞内谷氨酸水平,说明GLS活性受到了抑制。10.MTT法检测GLS抑制剂CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞产生的抗增殖效果,结果显示二者存在协同抗增殖作用。11.细胞划痕实验、Transwell实验检测CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞侵袭、迁移能力的影响,实验结果证明二者联用能够抑制Bel7402/5FU细胞侵袭、迁移能力,并且抑制侵袭、迁移相关蛋白E-cadherin、N-cadherin、Vimentin的表达。12.使用流式细胞仪检测CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞周期分布的影响;实验结果显示二者联合应用使Bel7402/5FU细胞周期阻滞在S期和G2期并影响周期相关蛋白CDK1、Cyclin B1和Cyclin A2的表达。13.Western blot实验检测CB-839和5-FU联合应用是否影响PI3K/Akt/mTOR信号通路,实验结果显示二者联合应用后PI3K/Akt信号通路相关蛋白表达降低。14.采用吖啶橙染色实验、Annexin V-FITC/PI双染实验以及Hoechst 33342染色实验检测CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞凋亡和自噬的影响,实验结果证明二者联合应用对Bel7402/5FU细胞凋亡和自噬无明显影响。15.采用GSH检测试剂盒检测Bel7402/5FU细胞在使用5-FU和CB-839后GSH水平,实验结果证明单用5-FU使细胞内GSH水平上升以应对5-FU造成的ROS水平升高,单用CB-839由于抑制了谷氨酰胺代谢,使GSH的水平减少,二者合用抑制了 5-FU造成的GSH水平的升高,从而促进了 5-FU对细胞造成的氧化应激。16.使用DCFH-DA染色法检测CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞中ROS水平的影响,实验结果显示使用5-FU或CB-839后细胞中ROS水平有不同程度的上升,二者合用后细胞中的ROS水平进一步显著上升。17.使用铁离子检测试剂盒和MDA检测试剂盒检测CB-839和5-FU联合应用对Bel7402/5FU细胞中铁离子和MDA水平的影响以及Nrf2-HO-1-GPX4通路蛋白水平的变化。实验结果显示二者联用后,Bel7402/5FU细胞中铁离子水平和MDA水平明显升高,并且Nrf2-HO-1-GPX4通路的蛋白水平下降,证明其死亡方式与铁死亡相关。18.采用动物体内实验检测CB-839联合5-FU对裸鼠Bel7402/5FU移植瘤的生长抑制作用。实验结果显示CB-839和5-FU合用可以显著抑制移植瘤的生长。另外,除合用组外,其他三组裸鼠出现不同程度的肝转移。这提示我们CB-839和5-FU联合应用在一定程度上可以抑制肝癌的转移。Western blot实验检测各组铁死亡相关蛋白GPX4和HO-1的表达变化,采用免疫组化检测GPX4的表达。实验结果发现合用组GPX4和HO-1的表达显著下降。以上实验结果说明CB-839和5-FU联合应用通过促进癌细胞铁死亡有效抑制肿瘤的发生发展。实验结论论文研究发现,肝癌细胞Bel7402/5FU的谷氨酰胺代谢依赖性发生改变,对谷氨酰胺的依赖性显著增强;Bel7402/5FU细胞内谷氨酰胺酶过度活化,谷胱甘肽合成增多,细胞内ROS水平也升高。利用GLS抑制剂CB-839与5-FU联合应用可以协同抑制细胞的增殖、侵袭、迁移并造成周期阻滞,但并不诱导细胞凋亡和自噬。另外,二者合用能够破坏Bel7402/5FU细胞氧化还原稳态,降低细胞内谷胱甘肽水平使其ROS水平上升,造成细胞内氧化应激,同时Fe2+水平和MDA水平上升,诱导细胞发生铁死亡,从而抑制癌症的恶性进展。研究意义本论文探究了肝癌细胞Bel7402在发生耐药后,细胞内发生了谷氨酰胺代谢重编程和ROS水平变化。因此,GLS抑制剂对Bel7402/5FU细胞有较强的杀伤性和靶向性,与5-FU联合应用在体外具有较好的抗增殖、侵袭、迁移和促进细胞铁死亡的作用。本论文旨在从耐药细胞的新的适应性代谢特点出发,提出特异性靶向耐药癌细胞的有效的治疗手段,从而为临床耐药患者提供更好的治疗方案和新的治疗思路。

目的：运用网络药理学方法探究咖啡酸苯乙酯（CAPE）治疗脊髓损伤（SCI）的主要机制并行实验验证。方法：通过SwissTargetPrediction、SEA、STITCH和TargetNet数据库获取CAPE的作用靶点，通过GeneCards、Malacards、DrugBank、CTD及TTD数据库获取SCI相关基因。使用STRING在线数据库获取交集基因的蛋白互作（PPI）网络并通过Cytoscape软件筛Erdafitinib临床试验选核心靶点，R软件对交集基因进行GO分析及KEGG通路富集分析，并对富集结果进行可视化，AutoDock软件进行分子对接。将24只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、CAPE低剂量组、CAPE高剂量组，每组6只。采用改良Allen法建立SCI大鼠模型，Basso Beattie Bresnahan(BBB)评分检测大鼠后肢运动功能，苏木精—伊红（HE）染色及尼氏染色观察脊髓组织结构及神经元，RT-qPCR法验证CAPE干预后大鼠脊髓组织核心靶点的表达。结果：共筛选出48个CAPE治疗SCI的预测作用靶点，Colforsin价格EGFR、JUN、ESR1、MMP9、PTGS2为核心靶点。GO分析和KEGG分析显示，CAPE治疗SCI可能与雌激素、HIF-1、VEGF和IL-17等信号通路有关，分子对接表明CAPE与EGFR、JUN、ESR1、MMP9、PTGS2蛋白均有较好的结合性。动物实验结果表明，CAPE干预明显提高SCI大鼠BBB评分，减轻SCI大鼠脊髓组织的结构破坏以及神经元损伤。与模型组相比，CAPE低剂量组及高剂量组JUN、MMP9、PTGS2、EGFR m RNA表达水平降低，ESR1 mRNA表达水平升高（均P<0.05）。结论：CAPE可能通过下调EGFR、JUN、MMP9和PTGS2基因表达及上调ESR1基因表达，调Protein Detection控雌激素、HIF-1、VEGF和IL-17等信号通路发挥SCI后的神经保护作用。

目的 观察低分子肝素联合硝苯地平治疗子痫前期的疗效。方法 选取2020年10月—2021年10月福建省福鼎市医院收治的子痫前期患者80例作为研究对象，采用随机数字表法分为联合低分子肝素组和硝苯地平组，每组40例。联合低分子肝素组患者采用低分子肝素联合硝苯地平治疗，硝苯地平组患者采用硝苯地CNS infection平治疗，2组均持续治疗7 d。比较2组患者治疗前后血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、血清相关指标[人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)、甲胎蛋白(AFP)、内源性哇巴因(EO)]、凝血指标[凝血酶时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶原时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)]变化及不良反应。结果 治疗7 d后，2组患者SBP、DBP、24 h UTP及β-hCG、AFP、EO水平均较治疗前降低，PAPP-A水平较治疗前升高，Q-VD-Oph供应商且联合低分子肝素组降低或升高的幅度大于硝苯地平组(P均<0.01);2组患者PT、APTT均较治疗前延长，TT较治疗前缩短，Fib较治疗前降低，且联合低分子肝素组EGFR抑制剂延长、缩短或降低的幅度大于硝苯地平组(P均<0.01);联合低分子肝素组与硝苯地平组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(12.50%vs. 7.50%,χ~2=0.556,P=0.454)。结论 低分子肝素联合硝苯地平治疗子痫前期可有效改善患者血压、尿蛋白含量及β-hCG、PAPP-A、AFP、EO等指标水平，促进其凝血机制恢复，且不会增加不良反应，具有临床推广价值。

研究目的:乳腺癌是当前女性群体中发病率、死亡率高,预后较差的恶性肿瘤,化疗是临床乳腺癌常用疗法,但长期以来都面临多药耐药问题。自噬激活导致的凋亡抵抗为多药耐药产生的重要原因之一;此外,乳腺癌微环境中含量丰富的脂肪细胞同样具有激活乳腺癌细胞自噬和增强乳腺癌细胞耐药性的作用。因此,本研究将基于乳腺癌单细胞培养以及乳腺癌细胞与脂肪细胞的共培养模型,研究瑞香狼毒提取物(LD)对乳腺癌细胞自噬相关过程的调控以及多药耐药的影响,同时对相关作用机制进行初步探索。研究方法:针对乳腺癌单细胞模型,采用MTT法检测阿霉素(ADR)和LD对两种乳腺癌化疗敏感细胞株及其对应的阿霉素耐药株存活率的影响,计算IC50及耐药因子;DAPI染色检测LD对耐药细胞凋亡特征的影响;annexin-V-pi双染法检测LD对两乳腺癌耐药细胞株凋亡的影响;western blot检测LD对两乳腺癌耐药细胞株细胞凋亡相关蛋白caspase-8、cleaved caspase-8、caspase-3、cleaved caspase-3 以及自噬相关蛋白mTOR、p-mTOR、p62、LC3表达水平的影响;MDC染色检测LD对耐药细胞自噬小体的影响;LC3免疫荧光检测LD对耐药细胞LC3表达水平的影响;GFP-LC3B-mcherry重组腺病毒转染检测LD对耐药细胞自噬过程的影响;试剂盒检测LD对敏感耐药细胞上清葡萄糖及乳酸、ATP含量的影响;最后采用自噬抑制剂氯喹(CQ)对LD的药效和作用机制进行正向验证。针对脂肪细胞与乳腺癌细胞的共培养模型,采用MTT法检测ADR和LD对乳腺癌敏感及耐药细胞存活率的影响,流式细胞术检测LD对耐药细胞凋亡的影响。Western blot检测LD对敏感及耐药细胞自噬相关蛋白p62、LC3B表达水平的影响;油红O染色检测LD对MDA/ADR细胞脂滴的影响;bodipy荧光与LC3免疫荧光的共定位检测LD对耐药细胞脂滴自噬的影响;试剂盒检测LD对上清乳酸、葡萄糖以及脂肪酸含量的影响;最后,RT-PCR检测LD对共培养体系中脂肪细胞分化标志物FABP4及炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α转录水平的影响。针对乳腺癌移植瘤模型,将乳腺癌耐药细胞接种于裸鼠背部皮下作为对照组,接种于腹股沟脂肪垫作为模型组以模拟脂肪含量丰Trichostatin A核磁富的乳腺微环境,在此基础上通过阿霉素给药研究两移植瘤的耐药性差异,LD给药研究其对两移植瘤的抑制作用,并通过western blot检测肿瘤组织中自噬蛋白LC3、p62的表达水平。研究结果:针对乳腺癌单细胞模型的研究中,MTT结果显示ADR对于两乳腺癌耐药株均具有较高的IC50值,耐药因子分别为58.21和14.20;LD能够显著抑制乳腺癌敏感及耐药细胞的增殖过程,且其作用于两耐药细胞株的IC50值更低,耐药因子分别为0.53和0.51。DAPI染色结果显示,LD能够使耐药细胞出现核变形、裂解等凋亡特征;流式结果显示,各浓度组LD均可显著增高乳腺癌耐药细胞的凋亡比例。Western blot结果显示,LD能够显著提高两乳腺癌耐药株cleaved caspase-3/caspase-3 和 cleaved caSTM2457生产商spase-8/caspase-8 比值;显著降低两细胞 p-mTOR/mTOR比例,上调LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ比例,升高p62表达水平。MDC染色及LC3免疫荧光结果均显示LD能够使耐药细胞的阳性荧光区域增加。GFP-LC3B-mcherry转染结果显示,LD能够显著增加耐药细胞黄色荧光斑点的数量。上清能量代谢产物检测结果显示,LD能够显著降低两乳腺癌耐药细胞株上清中乳酸及ATP的含量,显著升高上清葡萄糖的含量。CQ的正向验证结果表明,LD与CQ在抑制乳腺癌耐药细胞增殖,调控自噬蛋白p62和LC3表达水平的变化以及促进凋亡均具有相同的作用趋势。针对共培养模型中的研究中,MTT结果显示,过继培养及共培养组乳腺癌敏感及耐药细胞存活率均显著上升,ADR作用后共培养组的存活率显著高于对照组,LD则能够显著降低两模型中乳腺癌细胞的存活率。流式细胞术结果显示,与对照组阿霉素处理后相比,共培养组阿霉素处理后凋亡率显著降低,LD则显著升高模型组乳腺癌细胞的凋亡比例。Western blot结果显示共培养可显著降低敏感及耐药细胞p62的表达水平,升高LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ比值,LD处理后,p62水平及LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ比值相比对照组显著升高;共培养同时给药的油红O染色结果显示LD能够显著减少乳腺癌耐药细胞中脂滴数目,共培养后给药则显示LD能够显著增加乳腺癌耐药细胞中的脂滴数目。Bodipy与LC3荧光共定位结果显示,与对照组相比共培养组自噬小体和脂滴特异性荧光均显著增强,LD与CQ作用后两种荧光强度均进一步增强。能量代谢检测结果显示,与对照组相比,两乳腺癌细胞模型组上清中的乳酸及脂肪酸含量显著升高,葡萄糖含量显著降低,LD给药组与模型antibiotic residue removal组相比葡萄糖含量均显著升高,乳酸及脂肪酸含量均显著降低。CQ的正向验证结果表明,在共培养体系中LD与CQ在抑制乳腺癌耐药细胞增殖,调控自噬蛋白p62和LC3表达水平的变化以及促进凋亡方面同样均具有相同的作用趋势。最后,RT-PCR结果显示,与乳腺癌耐药细胞共培养的脂肪细胞FABP4表达水平显著降低,LD处理后,与模型组相比FABP4的转录水平有显著回升;共培养后脂肪细胞IL-6、IL-1β和TNF-α转录水平显著升高,LD作用后,各炎性因子转录水平较模型组均显著降低。体内实验结果显示,与对照组相比,模型组移植瘤质量显著增大,对照+ADR组、对照+LD低剂量组、对照+LD高剂量组移植瘤质量显著降低;与模型组相比,模型+ADR、模型+LD低剂量、M+LD高剂量组移植瘤质量均显著降低;与对照+阿霉素组比较,模型+阿霉素组抑瘤率更低。瘤组织的western blot结果显示模型组p62表达水平无显著变化,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平显著升高,LD则能够显著升高模型组p62表达水平及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平。研究结论:综合以上实验结果,我们认为,LD能够通过抑制乳腺癌细胞自噬过程后段自噬小体与溶酶体的结合或溶酶体的酸化过程,导致自噬小体积累,抑制能量代谢,促进凋亡,从而发挥抗耐药作用。而且,LD不仅能够抑制共培养体系中乳腺癌细胞的自噬及能量代谢过程,导致其凋亡;还能够阻止脂肪细胞向CAA的表型转变,减少炎性因子和脂肪因子分泌,从而降低乳腺癌恶性化的风险,通过对共培养体系的整体调节,改善乳腺癌微环境,抑制乳腺癌发生和发展;最后,在裸鼠移植瘤模型中,LD同样能够有效抑制瘤体的生长。LD的以上作用,反映了中医药多靶点、多途径、整体调节的作用特征,说明其具有进一步开发为克服乳腺癌多药耐药的中药新药的潜力。

研究目的:二甲双胍是一种常Liraglutide用的降糖药。美国临床回顾性研究证实二Ipatasertib配制甲双胍治疗可降低糖尿病患者开角型青光眼的患病率;然而印度一项队列研究认为二甲双胍治疗和糖尿病患者青光眼的患病率没有相关性。二甲双胍是否真的能预防或治疗青光眼缺少基础研究证据。本研究旨在探讨二甲双胍对急性青光眼小鼠视网膜神经节细胞(Retinal ganglion cells,RGCs)的保护作用及其机制。研究方法:本研究以成年雄性小鼠(C57BL/6J)为对象,分别设置4组。小鼠按照每天一次皮下注射二甲双胍(MET)或对照缓冲液PBS,连续注射7天,第8天通过眼部注射生理盐水逐步将小鼠眼压升高至110 mm Hg诱导视网膜缺血1小时(HIOP),正常眼压的眼睛作为对照。造模后继续按照每天一次皮下注射二甲双胍或对照缓冲液,连续注射3天,最后采集各组小鼠眼球或视网膜。研究结果:1、HE染色结果显示,HIOP+MET组与HIOP+PBS组相比,二甲双胍可显著减轻高眼压模型造成的视网膜厚度损伤,并且降低损伤率可达24.2%。2、免疫荧光结果显示,HIOP+MET组与HIOP+PBS组相比,二甲双胍可显著降低RGCs的丢失,并且降低的丢失率可达46.9%。3、免疫荧光和免疫蛋白印记定量结果显示,二甲双胍不仅上调了高眼压模型中GPX4的表达,而且还降低了高眼压模型中神经纤维层胶质细胞的增殖。4、免疫蛋白印迹定量结果显示,二甲双胍提高了高眼压模型中视网膜AMPK的Ser182磷酸化水平。结论:二甲双胍Tissue Culture可能通过抑制RGCs铁死亡和减少视网膜炎症来减少急性青光眼小鼠模型中RGCs的丢失。这些结果支持二甲双胍未来可能成为一种新的青光眼预防或治疗策略。

目的 比较地奥司明片联合九华痔疮栓与地奥司明片单独治疗痔疮出血E-616452半抑制浓度的疗效和安全性。方法 九华痔疮栓的研究于2019年4月至2020年6月在中国的10所医院进行。痔疮出血患者按1∶1随机分组接受九华痔疮栓联合地奥司明片治疗（试验组Benign pathologies of the oral mucosa）或地奥司明片单药治疗（对照组）。痔疮栓在排便后或睡前用温水冲洗肛门后使用，每天一次。地奥司明片（0.9 g）每天口服一次。主要终点为治疗7±2天后痔疮出血的缓解情况，分为“非常有效”“有效”和“无效”。次要终点包括疼痛[使用视觉模拟量表（VAS）评估，评分范围为0-10]和水肿（评分范围为0-3）的缓解情况。治疗14±2天后评估两组的安全性。结果 全分析集（FAS）包括试验组107例和对照组111例受试者，符合方案集（PPS）则分别包括106和111例受试者。对于痔疮出血的疗效，FAS集中试验组评估为非常有效/有效的病例比例显著高于对照组[106 (99.06%) vs. 91(81.98%),P <0.000 1],PPS集的结果 [105 (99.06%) vs. 91 (81.98%), P <0.000 1]与FAS集类似。治疗7天后两组的VAS疼痛评分相似（0.80±1.17 vs. 0.80±1.20,P=0.217 7）。两组中大多数受试者在治疗7天后的水肿评分为0 [96 (89.72%) vs. 99 (91.67%),MAPK抑制剂P=0.370 5]。试验组9例（8.4%）和对照组3例（2.7%）受试者发生不良事件（AEs）。两组分别有5例和1例AEs被判定为可能与研究药物有关。结论 与单独服用地奥司明片相比，加用九华痔疮栓对痔疮出血的效果更好。患者的依从性满意，安全性可耐受。

目的 探讨经皮冠状动脉介入（PCI）术患者平均血小板体积(MPV)与冠状动脉病变程度及远期预后的相关性。方法选取2016年6月至2018年9月Erdafitinib在我院就诊住院的冠心病PCI手术患者154例。术前采取静脉血标本检测MPV，根据中位MPV值分为低MPV组（MPV <9.5 fl）和高MPV组（MPV≥9.5fl）。对所有患者进行为期1年随访，观察主要不良心血管事件（MACE）发生情况，采用多因素Logistic回归分析判断影响预后相关因素，绘制出研究对象受试者工作特征(曲线ROC)评价MPV对冠心病PCI术后患者发生MACE的预测价值。结果 高MPV组PLT明显低于低MPV组，而PDW、P-LCR均高于低MPV组（P<0.05）。术后随访1年，高MPV组总MACE发生率、心源性死亡的发生率明显高于低MPV组（P<0.05）；患者术前MPV与PDW、P-LCR存在正相关，与PLT存在负相关（r=0.612、0.913、INCB018424-0.306，均P<0.05）。高MPV是冠心病PCI手术患者发生MACE的独立危险因素（OR=1.546,95%CI:1.097～2.179）。血浆中MPV预测冠心病PCI手术患者1年内发生MACE的曲线下面积（AUC）biocontrol agent为0.755(95%CI:0.4641～0.869;P<0.05)，敏感度为79%，特异度为68%。结论 在接受PCI的冠状动脉病变患者中，MPV是1年随访期MACE的预测因子，有助于PCI术前进行风险分层以及辅助冠心病患者个体化治疗方案的制定。

目的 探讨低分子肝素治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺心病的效果及对心肌标志物和炎症反应的影响。方法 选取2019年1月至2022年12月我院收治的110例COPD合并肺心病患者为研究对象，根据治疗方案差异将其分为常规组（55例，常规治疗）和观察组（55例，低分子肝素治疗）。比较两组的治疗效果。结果 观察组的治疗总有效率高于常规组（P<0.05）。治疗后，观察组的Imidazole ketone erastin脑钠肽（BNP）、心肌肌钙蛋白（cTnT）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、D-二聚体水平、舒张期室间隔厚度（IVST）、左室舒张末期内径（LVDD）、左室收缩末期内径（LVSD）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）评分低于常规组，E7080使用方法凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）长于常规组，左室射血分数（LVEF）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV_1）、第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV_1%pred）高于常规组（P<0.05）。结论biomarkers definition 低分子肝素可改善COPD合并肺心病患者的心肌标志物、炎症因子水平及凝血指标，提升心肺功能，改善生活质量及呼吸功能，疗效显著。

免疫失衡和炎症反应一直是自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis, AITselleck IDN-6556)研究的热点。先天免疫系统失调、下游炎症因子的分泌激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)等经典炎症小体，诱导细胞焦亡过程，而坏死的甲状腺组织细胞又可释放ATP等相关损伤信号，促进免疫细胞聚集、浸润，加重自身免疫损伤，导致AIT的发病。故细胞焦亡为AIT发病机制的研究提供了新思路，抑制炎症小体介导的细胞焦亡过程或可成为治疗AIT的新靶点。细胞焦亡的过程是阴阳消长的过程，“虚”为细胞焦亡之本，“痰、瘀、毒”为细胞焦亡之标，可通过理气化痰、清热利湿、化痰除瘀、益气养阴等途径调整体内阴阳，使其恢复平衡状态。多sports & exercise medicine种中药有效成分及中药复方可通过调控NLRP3炎性小体与细胞焦亡从而改善AIT症状，但这些研究仅仅基于免疫平衡机制探讨中药对AIT的治疗作用，中药单体及复方干预NLRP3炎症小体介导的甲状腺细胞焦亡过程研究较少。因此，基于细胞焦亡机制探讨中医药干预AIT的研究十分必要，可进一步明确Regorafenib细胞培养中药治疗AIT的作用靶点，为中医药治疗AIT提供用药思路。

目的:探讨柴贝止痫汤是否通过调控P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)通路改善难治性癫痫大鼠行为学及海马神经元超微结构。方法:SPF级SD大鼠通过注射海人酸建立癫痫模型。按照Racine分级法判断更多癫痫发作级别,Ⅳ级以上的大鼠记为建模成功,将癫痫建模成功大鼠每日灌胃125 mg/kg卡马西平,连续治疗28 d。观察大鼠若出现Ⅰ级以上癫痫发作且脑电图异常(频率大于20 Hz或波幅大于80μV)即纳入难治性癫痫。将难治性癫痫建模成功大鼠随机分为5组:模型组、卡马西平(125 mg/kg)组及柴贝止痫汤高(32 g/kg)、中(16 g/kg)、低(8 g/kg)剂量组,另设假手术组。各给药组灌胃给药,模型组和假手术组灌胃相应体积生理盐水,1次/d,连Cobimetinib续给药2个月。治疗前后观察大鼠癫痫发作次数、持续时间和发作级别;HE染色观察大鼠海马组织病理变化;透射电镜观察大鼠海马神经元超微结构;TUNEL法检测大鼠海马CA3区神经元凋亡;RT-qPCR检测大鼠海马CA3区组织中P38MAPK、C-myc mRNA表达;Western Blot检测大鼠海马CA3区组织中P38MAPK、p-P38MAPK、C-myc蛋白表达。结果:与假手术组比较,模型组大鼠癫痫发作次数、持续时长、等级评分显著升高(P<0.05),HE染色观察模型组可见部分坏死细胞,细胞间隙增大,排列较乱,部分细胞出现核固缩,电镜下观察模型组可见神经元出现明显肿胀,包膜断裂,线粒体肿胀且嵴消失,海马CA3区组织中P38MAPK、C-myc mRNA及蛋白表达和p-P38MAPK蛋白表达显著升高(P<0.05)。与模型组比较,各给药组大鼠癫痫发作次数、持续时长、等级评分显著降低(P<0.05),海马组织病理学及超微结构明显改善,海马CA3区组织中P38MAPK、C-myc mRNA和蛋白表达及p-P38MAPK水平显著降低(P<0.05)。结论:柴贝止痫汤可改善难治性癫痫大鼠行为Cloning and Expression Vectors学、海马组织病变及海马神经元超微结构,抑制神经元凋亡。推测其机制可能与抑制P38MAPK信号通路激活,下调P38MAPK、C-myc mRNA及蛋白表达、抑制pP38MAPK水平有关。