皮肤是人体抵御外部病原体入侵的第一道屏障,完整的皮肤结构是维持皮肤稳态的基础。阳光中的紫外线是威胁皮肤健康的最重要的因素之一,紫外线中由于UVB能量较高,常常会诱导皮肤产生急性损伤。然而,对于UVB对皮肤的损伤,主要治疗策略是以预防为主,尚缺乏有效的治疗药物。GPR87是一种视紫红质类孤儿G蛋白偶联受体。目前,关于GPR87的功能研究主要集中在肿瘤的发生发展和炎症方面,其在皮肤组织中的生理病理功能尚未见报道。考虑到GPR87在角质细胞中表达量较高,且UVB诱导的皮肤损伤也与炎症反应有关,我们猜测GPR87可能在UVB诱导的皮肤损伤中也发挥着重要的调节作用。本研究旨在探究GPR87在UVB诱导的皮肤急性损伤中的调节作用,并揭示潜在的分子机制。我们发现:无论在小鼠皮肤组织还是Ha Ca T细胞中,UVB照射都能显著抑制GPR87的表达。利用Gpr87基因敲除的小鼠模型,我们还观察到Gpr87基因缺失加重了UVB诱导的小鼠皮肤的急性损伤。这些结果暗示GPR87在UVB诱导的皮肤损伤中发挥了保护性作用。另外,我们利用蛋白免疫印迹、RTq PCR、狭缝印记、免疫荧光、流式细胞等技术,通过体外和动物实验系统探究了Tofacitinib临床试验GPR87功能缺失对于UVB诱导的皮肤角质细胞炎症反应、DNA损伤应答反应(DNA damage response,DDR)和细胞凋亡的影响。结果显示:(1)GPR87缺失不仅上调了UVB诱导的IL6、TNF-α、CXCL1、CXCL8、CCL20等炎症因子和COX-2的表达,还促进了巨噬细胞的招募,从而加重了UVB诱导的皮肤炎症反应;(2)GPR87缺失抑制了核苷酸切除修复相关因子XPA、XPC的表达以及XPC的泛素化修饰,从而削弱了核苷酸切除修复能力。此外,GPR87缺失还抑制了Transfection Kits and ReagentsUVB诱导的ATR/CHK1和ATM/CHK2等细胞周期检查点信号通路的激活,进而抑制了P53的活化,导致细胞摆脱了UVB诱导的S期阻滞。因此,GPR87缺失通过抑制核苷酸切除修复和UVB诱导的细胞周期检查点信号通路的激活共同抑制了UVB诱导的DNA损伤应答反应;(3)GPR87缺失抑制了UVB诱导的促凋亡蛋白Bax的表达和PARP的切割,促进了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,从而抑制了UVB诱导的细胞凋亡。由此可见,GPR87缺失能够促进UVB诱导的炎症反应,抑制UVB诱导的DNA损伤应答反应和细胞凋亡。信号机制方面,我们发现:(1)GPR87缺失促进了UVB诱导的PI3K/AKT信号通路关键蛋白Epigenetics抑制剂P110α的表达以及AKT的磷酸化,从而促进了PI3K/AKT信号通路的异常活化;(2)GPR87缺失促进了UVB诱导的NF-κB信号通路关键蛋白IKK和P65的磷酸化,从而促进了NF-κB信号通路的异常活化。此外,通过使用PI3K/AKT信号通路抑制剂,我们进一步确认:GPR87缺失通过异常激活PI3K/AKT信号通路和NF-κB信号通路促进了UVB诱导的炎症反应,抑制了DNA损伤应答反应和细胞凋亡。综上所述,我们首次证实了GPR87在UVB诱导的皮肤急性损伤中发挥重要调节作用,并揭示了GPR87缺失通过激活PI3K/AKT和NF-κB信号通路促进UVB诱导的炎症反应、抑制DNA损伤应答反应和细胞凋亡,进而加剧UVB诱导的皮肤急性损伤的分子机制。本研究有望为开发治疗UVB诱导的皮肤损伤的有效药物提供新的分子靶点。