ALK抑制剂

目的:通过回顾性分析盛京医院近8年恶性血液病患者血培养阳性病原菌分布及耐药情况,探究不同中性粒细胞水平患者血流感染病原菌分布的特点,为临床医生经验性用药提供理论依据。研究方法:收集2014-2021年血液科恶性血液病患者血培养阳性病原菌数据和患者的基本资料,按照不同中性粒细胞水平对菌株的分布特点和总体耐药性进行回顾性分析。结果:根据纳入和排除标准,共有372名患者血培养阳性,纳入分析病原菌448株。血培养阳性患者原发病占比前五位依次为急性髓细胞白血病(40.32%)、急性淋巴细胞白血病(22.84%)、非霍奇金淋巴瘤(12.09%)、骨髓增生异常综合征(9.67%)、多发性骨髓瘤(8.06%)。所分离出的菌株中包括革兰氏阴性菌275株(61.38%),革兰氏阳性菌132株(29.46%),真菌41株(9.15%)。革兰氏阴性菌占比前三位依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌,其中产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别为45株(45/78,57.69%)和20株(20/71,28.16%)。耐碳青霉烯类大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌分别为4株(4/78,5.12%)、6株(6/71,8.45%)和9株(9/65,13.84%)。革兰氏阳性菌中占比前三位依次为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌,均未发现对利奈唑胺及万古霉素耐药metastasis biology菌株。真菌以热带念珠菌为主,对两性霉素B的耐药率为5.55%。中性粒细胞<0.1×109/L患MLN8237供应商者以革兰氏阴性菌感染为主,占比达70.50%。当中性粒细胞达到≥0.5×109/L水平,则以革兰氏阳性菌感染为主,占比达59.80%。不同中性粒细胞水平间革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌感染率具有差异性。结论:目前恶性血液病患者血流感染以革兰氏阴性菌为主,但中性粒细胞≥0.5×109/L患者以革兰氏阳STM2457临床试验性菌感染为主,对于非中性粒细胞缺乏患者的抗菌治疗应注意兼顾革兰氏阳性菌,同时应根据本地区血流感染的病原菌分布及耐药情况调整抗菌药物。

目的 分析H3 G34突变型弥漫性半球胶质瘤(DHG-G34)的临床及分子病理特征等相关因素。方法 回顾性分析2018年1月至2022年11月经中山大学肿瘤防治中心确诊的13例DHG-G34患者的临床病理特征、影像学特征及分子病理特征。结果 13例DHG-G34患者中男性6例，女性7例，平均诊断年龄19.7岁(13～25岁)。组织形态上，13例均为胶质母细胞瘤(GBM)结构，其中1例部分区域含原始神经外胚层肿瘤(PNET)形态。免疫组织化学检测显示所有病例IDH1均为阴性；9例p53 (81.8%,9/11)强阳性；13例GFAP (100%,13/13)弥漫表达；6例Syn (75.0%,6/8)阳性表达；6例(46.2%,6/13) ATRX表达缺失；Ki-67阳性指数20%～80%。13例行Sanger检测均显示H3F3A基因发生G34突变(其中10例为G34R突变，3例GDC-0973分子量为G34V突变)；IDH1/2及TERT基因均为野生型；MGMT基因均发生突变。4例(36.4%,4/11)在治疗过程中发生颅内复发或转移。13例患者平均总生存时间26.1个月，中位总生存时间为22.1个月。13例患者的1年、2年、3年生存率分别为84.6%、46.2%、38.5Biogents Sentinel trap%。结论 H3 G34突变型DHG患者多见于儿童和Galunisertib细胞培养青少年，好发于大脑半球；组织学可表现为胶质母细胞瘤或原始神经外胚层肿瘤的世界卫生组织(WHO)4级样肿瘤。

目的:探究铁死亡与增生性瘢痕发生发展的关系,并基于Nrf2/GPx4通路探究铁死亡对增生性瘢痕的影响及相关分子机制。方法:收集新疆医科大学第一附属医院6例增生性瘢痕组织,组织块培养法获取增生性瘢痕原代成纤维细胞(HSFs),实验分为5个组:空白对照组、5ng/ml TGF-β1组、5ng/ml TGF-β1+0.5μM erastin组、5ng/ml TGF-β1+1μM Fer-1组、5ng/ml TGF-β1+0.5μM erastin+1μM Fer-1组;CCK-8法检测不同浓度的Erastin和Fer-1对细胞活性的影响,筛选合适的药物浓度;倒置显微镜观察各组细胞生长状态;划痕实验检测细胞迁移能力;荧光探针法和试剂盒检测各组细胞中GSH、MDA、RGW-572016核磁OS、Fe~(2+)含量变化;q RT-PCR检测细胞中Nrf2、GPx4、SLC7A11、TFRC、α-SMA、COL-1基因表达;Western Blot检测各组细胞中Nrf2、GPx4、SLC7A11、TFRC、α-SMA、COL-1的蛋白表达,免疫荧光检测Nrf2的蛋白表达及定位。P<0.05表示差异具有统计学意义。结果:不同浓度的erastin处理的HSFs存活率逐渐下降,erastin干预细胞24h IC_(50)=0.566μM;Fer-1在浓度为0～20μM对HSFs无明显毒性(P<0.05);与对照组相比,TGF-β1组的HSFs中ROS、MDA、FeGrowth media~(2+)水平显著增加(P<0.05),GSH水平降低(P<0.001),GPx4和SLC7A11蛋白和m 确认细节RNA水平上调,TFRC蛋白和m RNA水平下调,TGF-β1组SLC7A11、GPx4表达明显降低;与对照组相比,TGF-β1+erastin干预24h后HSFs出现细胞铁死亡,形态上胞核大小无明显变化、胞质变少、核质比增加,触角变细拉长,细胞活力及迁移能力减弱(P<0.001),细胞中ROS、MDA、Fe~(2+)水平增加(P<0.01),GSH水平降低(P<0.0001),GPx4和SLC7A11m RNA和蛋白表达水平均下调,TFRC、COL-1 m RNA和蛋白表达均上调,α-SMA m RNA水平上调;与TGF-β1组相比,TGF-β1+erastin干预组GSH含量进一步降低,Nrf2、GPx4和SLC7A11蛋白表达均下降,而COL-1蛋白表达进一步增加;与对照组相比,TGF-β1+Fer-1组HSFs中ROS和MDA水平均下降,Nrf2、GPx4、SLC7A11 m RNA和蛋白表达上调,TFRC、α-SMA和COL-1蛋白表达均增加,此外,与TGF-β1组相比,TGF-β1+Fer-1干预后的HSFs中Fe~(2+)含量降低,TFRC m RNA和蛋白表达降低;与对照组相比,TGF-β1+erastin+Fer-1干预后细胞迁移能力及形态恢复至对照组水平,GPx4和SLC7A11蛋白表达上调,TFRC表达下调,但细胞中ROS和Fe~(2+)仍较高,MDA和GSH含量与对照组水平相当;与TGF-β1组相比,TGF-β1+erastin+Fer-1组中Nrf2、GPx4、SLC7A11 m RNA和蛋白表达上调,TFRC、COL-1表达均下调,且细胞中ROS、MDA和Fe~(2+)水平显著减少,GSH含量增加。结论:铁死亡可能参与增生性瘢痕的发生发展;erastin能够抑制Nrf2/GPx4通路增加脂质过氧化,诱导HSFs铁死亡,加重增生性瘢痕纤维化;Fer-1能够通过激活Nrf2/GPx4信号通路使细胞抗氧化能力增加,使GSH合成增多,减少脂质过氧化物蓄积,影响细胞铁代谢,有效预防HSFs发生铁死亡,抑制增生性瘢痕纤维化进程。

目的 研究红花-桃仁配伍对寒凝血瘀模型大鼠血液流变学以及心肺组织的影响。方法 将SD大鼠随机分为空白对照组、寒凝血瘀模型组、红花组、桃仁组、红花-桃仁(3∶2)组、红花-桃仁(1∶1)组、红花-桃仁(3∶4)组，每组10只。将除空白组外的大鼠置于0～4℃冰水浴中游更多泳4 min,每天1次，连续7天。第8天皮下注射0.1%DL-肾上腺素盐酸盐(0.6 mL/kg),2 h后将大鼠置于0～4℃冰水浴中游泳4 min, 2 h后再次皮下注射等量的DL-肾上腺素盐酸盐，建立寒凝血瘀大鼠模型。空白对照组、寒凝血瘀模型组灌胃给予生理盐水，红花-桃仁(3∶2)组、红花-桃仁(1∶1)组、红花-桃仁(3∶4)组灌胃给予2.0 g/kg(以生药计)的相应提取液，每天2次，连续8天。测定大鼠血液流变学、凝血功能、血小板聚集率。HE染色法观察心肺组织病理变化。结果 空白对照组、寒凝immediate recall血瘀模型组、红花组、桃仁组、红花-桃仁(3∶2)组、红花-桃仁(1∶1)组、红花-桃仁(3∶4)组大鼠的全血黏度(10/s)分别为(16.67±0.11),(26.63±0.96),(23.12±0.65),(21.09±1.78),(19.11±2.65),(18.79±0.92)和(17.69±0.63)mPa·s;凝血酶原时间分别为(37.4±1.67),(31.86±0.64),(31.57±1.99),(33.96±0.85),(33.81±0.90),(34.46±0.50)和(36.12±1.93)s;纤维蛋白原含量分别为(2.04±0.12),(6.10±0.55),(5.66±0.46),(4.22±0.23),(4.32±0.36),(3.89±0.47)和(2.87±0.43)g/L;血小板聚集率分别为(62.4±3.38),(74.82±4.63),(67.71±3.15),(64.59±4.52),(64.56±2.90),(67.88±2.89)和(64.12±1.70)%。上述指标，寒凝血瘀模型组与空白对照组及实验组比较，差异均有统计学意义(P<0.05),各给药组与寒凝血瘀模确认细节型组大鼠比较，心肺组织病变程度及组织损伤有明显改善。结论 红花-桃仁配伍可显著改善寒凝血瘀证大鼠的血液流变学及心肺组织病理变化，其中红花-桃仁(3∶4)组效果较其他给药组好。

目的:评价万应胶囊联合帕拉米韦治疗有中高热症状儿童流感的Regorafenib使用方法临床效果和安全性。方法:选取江西省儿童医院2022年1月至2022年11月共计72例有中高热症状流感患儿为研究对象，依据计算机生成随机数字表，按照就诊顺序对患儿进行随机分组，分A、B组各36例。A组患儿一般治疗+帕拉米韦抗病毒治疗。B组患儿在A组治疗的基础上联合口服万应胶囊治疗。分别于治疗前、治疗1天～3天分别观察和记录患儿的体温、症状总计分(TSS)和、血常规和C反应蛋白(CRP)以及不良反应发生情况。结果:治疗1天～3天后，B组的完全退热时间和退热起效Forensic microbiology时间显著短于A组(均P<0.05),B组TSS总计分降低更明显(P<0.05),B组咽痛中、重度患儿的比例明显降低(P<0.05);治疗后白细胞和中性粒细胞PLX3397价格及CRP较治疗前均明显降低，且B组CRP水平较对照组降低明显(P<0.05)。治疗1天～3天后，B组的布洛芬日使用量和频次均少于A组(均P<0.05)。2组患儿均未出现不良事件，肝功能和肾功能化验室检查均未出现异常。结论：万应胶囊治疗有中高热症状小儿流感安全性佳，可减轻炎症反应，改善发热和咽喉肿痛等症状，缩短病程，万应胶囊口服联合帕拉米韦氯化钠注射液效果更显著。

目的铁死亡是2012年发现的一种新型细胞死亡的方式,与多种生理和病理过程有关。GPX4是GPX家族中关键的含硒半胱氨酸的抗氧化酶,通过抑制脂质过氧化物的形成,在保护细胞免受铁死亡过程中发挥关键作用。靶向蛋白降解方法的发现和快速发展受到了越来越多的关注,特别是蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)。本研究旨在合成靶向 GPX4 的PROTAC降解剂,来诱导GPX4蛋白的降解并促使细胞发生铁死亡,以实现肿瘤治疗的目的。方法分析GPX4与ML162的共晶,在确定结合位点的基础上对溶剂暴露区的结构进行改造,得到ML162的衍生物作为靶向GPX4的配体结合不同的连接子及E3泛素连接酶的配体,从而合成多个系列的PROTACs。https://www.selleck.cn/products/pf-07321332.html用Western blotting法进行GPX4降解活性的初步评价,用CCK-8法测定相关化合物的细胞毒性。并用流式分析法测定脂质过氧化物(LPO)水平来进一步确证铁死亡的表征。结果 在本研究中,我们利用ML13-Methyladenine使用方法62衍生物和CRBN/VHL E3连接酶的配体,设计、合成和评估了 32个不同结构类型的GPX4-PROTACs。Western blotting检测结果显示,大多数PROTACs对GPX4的降解效率比较温和,其中GDC-22对GPX4的降解效率最高genetic manipulation(10 μM降解率为45%)。然而GDC-22在后续实验中未观察到明显的细胞毒性和增强的细胞内脂质过氧化水平。另外,GDC-11在GPX4降解(10 μM降解率为33%)、细胞毒性(IC50=11.69 μM)和脂质过氧化物积累(与DMSO相比增加了 2倍)方面表现出相对平衡的生物学特征,显示出典型的铁死亡特征。鉴于它们对GPX4的降解作用比较温和,我们推测对GPX4配体ML162的修饰可能不适合与GPX4结合。为了证实这一假设,进行了分子对接和量子化学理论计算。这项工作为后续GPX4-PROTACs的研究奠定了基础,同时,为我们课题组正在进一步设计和合成靶向GPX4降解剂提供了思路。结论 利用PROTAC技术来靶向降解GPX4是诱导细胞发生铁死亡的一种有效策略,本项工作合成了大量的、结构类型不同的PROTACs为后续的研究奠定了基础。

目的铁死亡是2012年发现的一种新型细胞死亡的方式,与多种生理和病理过程有关。GPX4是GPX家族中关键的含硒半胱氨酸的抗氧化酶,通过抑制脂质过氧化物的形成,在保护细胞免受铁死亡过程中发挥关键作用。靶向蛋白降解方法的发现和快速发展受到了越来越多的关注,特别是蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeras,PROTACs)。本研究旨在合成靶向 GPX4 的PROTAC降解剂,来诱导GPX4蛋白的降解并促使细胞发生铁死亡,以实现肿瘤治疗的目的。方法分析GPX4与ML162的共晶,在确定结合位点的基础上对溶剂暴露区的结构进行改造,得到ML162的衍生物作为靶向GPX4的配体结合不同的连接子及E3泛素连接酶的配体,从而合成多个系列的PROTACs。https://www.selleck.cn/products/pf-07321332.html用Western blotting法进行GPX4降解活性的初步评价,用CCK-8法测定相关化合物的细胞毒性。并用流式分析法测定脂质过氧化物(LPO)水平来进一步确证铁死亡的表征。结果 在本研究中,我们利用ML13-Methyladenine使用方法62衍生物和CRBN/VHL E3连接酶的配体,设计、合成和评估了 32个不同结构类型的GPX4-PROTACs。Western blotting检测结果显示,大多数PROTACs对GPX4的降解效率比较温和,其中GDC-22对GPX4的降解效率最高genetic manipulation(10 μM降解率为45%)。然而GDC-22在后续实验中未观察到明显的细胞毒性和增强的细胞内脂质过氧化水平。另外,GDC-11在GPX4降解(10 μM降解率为33%)、细胞毒性(IC50=11.69 μM)和脂质过氧化物积累(与DMSO相比增加了 2倍)方面表现出相对平衡的生物学特征,显示出典型的铁死亡特征。鉴于它们对GPX4的降解作用比较温和,我们推测对GPX4配体ML162的修饰可能不适合与GPX4结合。为了证实这一假设,进行了分子对接和量子化学理论计算。这项工作为后续GPX4-PROTACs的研究奠定了基础,同时,为我们课题组正在进一步设计和合成靶向GPX4降解剂提供了思路。结论 利用PROTAC技术来靶向降解GPX4是诱导细胞发生铁死亡的一种有效策略,本项工作合成了大量的、结构类型不同的PROTACs为后续的研究奠定了基础。

目的:1.评价应用目标管理理论干预策略对膀胱灌注化疗患者化学性膀胱炎的发生率和膀胱灌注化疗知识知晓情况的影响。2.评价应用目标管理理论干预策略对膀胱灌注化疗患者焦虑、抑郁水平和生活质量的影响。3.评价应用目标管理理论干预策略对医护人员膀胱灌注化疗时药物溢出率和膀胱灌注化疗职业防护措施落实情况的影响。方法:1.采用便利取样法,选取山西省太原市某三甲医院泌尿外科门诊首次进行膀胱灌注化疗且符合纳入排除标准的患者为研究对象。采用非同期对照类实验性研究方法,2022年5月至8月患者为对照组,2022年9月至12月患者为干预组,每组66人。2.在患者诱导灌注化疗阶段进行干预,共持续2个月。对照组接受常规膀胱灌注措施和常规健康教育,干预组在对照组基础上接受目标管理理论干预措施:首先成立目标管理小组,建立目标管理清单,内容包括患者、医护人员和环境三方面,明确个人所需实现各级分目标和干预手段,形成目标管理理论干预方案,然后各目标执行者逐项完成各自分目标,包括改善科室膀胱灌注化疗环境、优化及规范部分膀胱灌注流程、对膀胱灌注操作人员进行培训与监督、加强患者健康宣教等方面,组长定期督查。3.收集两组患者干预前、干预1个月和2个月的膀胱灌注化疗知识掌握情况、化学性膀胱炎发生率、焦虑抑郁、生活质量资料,收集医护人员在对两组患者进行膀胱灌注化疗时的药物溢出率和膀胱灌注化疗职业防护措施落实情况。使用SPSStaurosporine配制S 22.0统计分析判断干预效果。结果:1.干预中退出2例患者,共130例完成研究,对照组66例,干预组64例。两组患者的性别、年龄、婚姻状况、居住地、职业、目前工作状态、文化程度、医疗付费情况、医疗付费方式、肿瘤大小、肿瘤数量、病程差异不具有显著性(P>0.05),基线资料具有可比性。2.干预1个月和2个月,两组患者尿频、尿急、血尿、排尿困难症状发生率差异均无统计学意义(P>0.05),干预组尿道疼痛症状发生率显著低于对照组(P<0.05),膀胱灌注化疗知识得分显著高于对照组(P<0.05)。3.干预前,两组患者焦虑、抑郁得分均为中度水平。干预1个月和2个月,干预组焦虑、抑郁得分显著低于对照组(P<0.05)。干预2个月时,对照组焦虑、抑郁得分为重度水平,干预组为中度水平。4.干预前,干预组躯体、情绪、角色、认知和社会功能、总体健康状况、恶心呕吐维度得分显著低于各维度得分参考containment of biohazards值(P<0.05),睡眠障碍得分显著高于参考值(P<0.05)。干预1个月和2个月,干预组躯体、情绪、角色、认知和社会功能、总体健康状况得分均显著高于对照组(P<0.05),疼痛、尿路症状、治疗相关症状、睡眠障碍、对将来的担心得分显著低于对照组(P<0.05)。干预2个月时,干预组躯体、情绪和认知功能、疼痛、睡眠障碍得分显著高于参考值(P<0.05),角色、社会功能、恶心呕吐得分显著低于参考值(P<0.05)。5.干预后,干预组药物溢出率显著降低(P<0.05)。干预2个月时,干预组药物溢出率显著低于对照组(P<0.05)。6.干预前,对照组抽检合格率为62.34%,干预组抽检合格率为55.56%。干预后,干预组操作前充分准备防护物品、穿戴规范、正确处理灌药或拔管时药液溢出、严格处理废弃物相selleck化学关灌注操作的落实率均显著高于对照组(P<0.05)。干预2个月时,对照组抽检合格率为61.04%,干预组抽检合格率为88.89%。结论:目标管理理论干预策略可显著降低患者化学性膀胱炎尿道疼痛的发生率,有效改善患者焦虑、抑郁的负性情绪,有效提高患者膀胱灌注化疗知识水平和生活质量,并显著降低医护人员在膀胱灌注化疗时的药物溢出率,提高膀胱灌注化疗职业防护措施的落实率,能从根本上提高诊疗护理质量,进而保障医护人员和患者的安全,值得在临床推广应用。

目的：分析肌骨超声在膝关节类风湿关节炎(RA)病情监测及评估CB-839抑制剂中的应用。方法：选取2021年1月—2022年1月我院收治的膝关节RA患者80例，根据疾病活动情况将其分为活动期组44例及缓解期组36例，比较两组超声评分及血液相关指标，分析二者间的相关性，探讨其对评估膝关节RA疾病活动度的临床价值。结果：与缓解期组比较，活动期组滑膜增生评分、关节积液评分、滑膜内血流信号评分及总分均较高(P<0.05);与缓解期组比较，活动期组血清TNF-α、IL-8、CRP及ESR水平均较高(P<0.05);由Pearson相关性分析可知，活动期组超声总评分与TNF-α、IL-8、CRP、ESR水平及DAS28评分均呈正相关(P<0.001);由ROC曲线分析可知，肌骨超声评分预测膝关节RA疾病Biotic surfaces活动期的曲线下面积为0.819(95%CI:0.726～0.903,P<0.001),截Baricitinib体外断值为4.13分，敏感度为88.09%,特异度为83.67%。结论：肌骨超声检查在膝关节RA疾病活动度评估及病情监测中发挥重要作用。

CD226分子属于免疫球蛋白超家族成员，广泛表达于T细胞、自然杀伤（NK）细胞、单核细胞、巨噬细胞等细胞表面。CD226胞外结构域与配体CD155、CD112结合后，激活细胞膜内侧的Src家族激酶Fyn、Src等，进而活化下游PI3K-AKT和VAV-1-ERK通路，调控T细胞的分化、增殖和细胞因子分泌，增强CD8~(+)T细胞、NK细胞的杀伤功能。CD22selleckchem6胞内结构域的S329位点磷酸化后结合淋巴细胞功能相关抗原-1，协同促进T细胞、NK细胞免疫突触的形成。临床疾病相关infectious uveitis研究发现，CD226促进抗肿瘤免疫应答，CD226~(+)CD8~(+)T细胞的存在是免疫检查点阻断治疗有效的前提。此外，CD226参与Ⅰ型糖尿病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生和发展。深入理解CD22Naporafenib细胞培养6信号转导机制及其介导的功能，可为靶向CD226的肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病治疗提供坚实的理论基础。