ALK抑制剂

目的:探讨脑脊液神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肝素结合蛋白(HBP)、高迁移率族蛋白BVE-822-1(HMGB-1)对细菌性脑膜炎(BM)的诊断价值及这些指标与病情的相关性。方法:选取2018年2月至2020年8月本院神经外科收治的114例脑肿瘤术后2～3 d出现疑似细菌性颅内感染症状的患者，按照颅内感ICI 46474浓度染诊断标准分为BM组(32例)和无菌性脑膜炎组(82例)。比较两组临床资料以及脑脊液NSE、HBP、HMGB-1水平，分析BM的影响因素，比较不同病情BM患者脑脊液NSE、HBP、HMGB-1水平，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析脑脊液NSE、HBP、HMGB-1水平对BM及其病情严重程度的诊断价值。结果:两组脑脊液白细胞、蛋白质、多核细胞比例、糖、C反应蛋白(CRP)、血小板压积(PCT)、NSE、HBP、HMGB-1水平相比，差异有统计学意义(P<0.05);多因素Logistic回归方程分析显示，将脑脊液白细胞、蛋白质、多核细胞比CAU chronic autoimmune urticaria例、糖、CRP控制后，脑脊液PCT、NSE、HBP、HMGB-1水平变化仍与BM有关(P<0.05);脑脊液HBP诊断BM的曲线下面积(AUC)为0.995,大于脑脊液NSE、HMGB-1的AUC(P<0.05);脑脊液NSE、HBP、HMGB-1联合评估BM病情的AUC最大，为0.984。结论:脑脊液NSE、HBP、HMGB-1水平异常高表达均与BM发病密切相关，联合检测或可为临床早期诊断及评估患者病情提供重要参考。

为了探究葫芦素B(Cucurbitacin B， CuB)的抗结肠癌活性，并明确铁死亡在CuB发挥抗癌作用中的关键作用及其分子机制。Neuromedin N本文将人结肠癌细胞HCT-116作为研究对象，评价了CuB的抗结肠癌活性，检测了铁死亡相关指标如细胞内铁离子浓度、谷胱甘肽(Glutathione， GSH)含量和乳酸脱氢酶(Lactatedehydrogenase， LDH)水平，并采用网络药理学分析、代谢组学分析、分子对接及分子动力学模拟，探究了CuB抑制结肠癌的作用机制。研究结果表明，CuB能显著抑制人结肠癌细胞HCT-116增殖，半数抑制浓度(IC_(50))是64.48nmol/L。此外，CuB可以降低细胞内GSH含量、促进总铁离子的积累和LDH的释放，并且铁死亡抑制剂Fer-1能够逆转CuB诱导的LDH释放。网络药理学分析和代谢组学分析结果指出，CuB抑制结肠癌的作用机制与铁死亡密切相关的谷胱甘肽代谢途径有关。随后，分子对接结果提示CuB能与谷胱甘肽代谢通路中的关键蛋白SLC7A11和GPX4分别以-4.819和-3.833的得分结合点击此处，分子动力学模拟技术表明CuB与SLC7A11的结合具有较好的结构稳定性、波动性以及能量稳定性。由此，本研究发现CuB可以通过诱点击此处导人结肠癌细胞HCT-116中铁死亡的发生来发挥抗癌作用。

目的 探讨富血小板血浆(PRP)能否通过促进糖尿病(DM)大鼠骨髓巨噬细胞(BMDMs)向M2型极化，从而诱导糖尿病大鼠脂肪干细胞(ADSCs)向成骨细胞分化，促进骨损伤愈合。方法 分离培养DM大鼠BMDMs和ADSCs,采用流式细胞仪对其进行鉴定；BMDMs极化分组为：对照组(PRP0%),PRP组(1%,5%,10%);ADSCs成骨分化antibiotic-loaded bone cement分组为：对照组(control, ADSCs, 2×10~5/mL,+同PRP组相同容积不含PRP血浆),ADSCs+BMDMs组(简称BMDMs组，2×10~5/mL,+不含PRP血浆),ADSCs+10%PRP组(简称PRP组，加入PRP使培养液中含有10%PRP),ADSCs+BMDMs+10%PRP组(简称BMDMs+PRP组)。Transwell小室法鉴定极化的BMDMs促进ADSCs侵袭；RT-qPCR和Western blot鉴定BMDMs极化和ADSCs的成骨分化以及相关基因和蛋白的表达；免疫荧光检测成骨蛋白Osterix的表达；DM大鼠股骨干骺端构建3 mm×5 mm的骨缺损为骨损伤模型，将大鼠分为：对照组、ADSCs+巨噬细胞清除剂CLP组(简称ADSCs组)、ADSCs+BMDMs组(简称BMDMs组，无CLP注射),ADSCs+CLP+PRP组(简称PRP组),ADSCs+PRP组(简称BMDMs+PRP组，无CLP注射)。构建模型前48 h尾静脉注射CLP(5 mL/kg),术后每周注射2次，连续8周；在骨缺损处局部注射ADSCs(1×10~7/mL)与藻酸盐凝胶混合物，骨缺损处PRP连续治疗4次，每次间隔2周，每次注射500μL;采用micro-CT重建并定量分析DM大鼠骨缺损修复。结果 ADSCs阳性标志物Sca-1和CD29纯度达85.4%和99.9%,BMDMs阳性标志物CD11b和F4/80纯度达94%和90%;与对照组相比，随着PRP浓度的提高更多，BMDMs向M2型极化的蛋白和基因表达增高(P<0.05);与PRP组相比，BMDMs+PRP组ADSCs迁移的数量显著增多(P<0.05);与其他组相比，BMRTX1133采购MDMs+PRP组ADSCs的成骨分化活性更强，成骨蛋白和基因的表达显著提高(P<0.05);与其他组相比，BMDMs+PRP组的骨体积/组织体积(BV/TV)、骨小梁数量(Tb.N)和厚度(Tb.Th)显著提高(P<0.001)。结论 体外实验表明，PRP通过促进BMDMs向M2极化从而促进ADSCs迁移和成骨分化；体内实验表明，BMDMs+PRP能够显著促进ADSCs向成骨细胞分化，加速骨形成，进而改善糖尿病骨缺损愈合不良的问题。

目的 探讨在双重抗血小板治疗基础上联合阿替普酶静脉溶栓治疗对轻型缺血性脑卒中患者凝血功能、神经功能及日常生活活动功能的影响。方法 选取连云港市赣榆区人民医院2022年1月至12月收治的110例急性轻型缺血Alisertib NMR性脑卒中患者,依据随机数字表法分为对照组(55例,口服阿司匹林和氯吡格雷治疗)和研究组(55例,使用阿替普酶静脉溶栓24 h后口服阿司匹林和氯吡格雷治疗),两组患者治疗周期均为21 d。观察对比两组患者治疗前后凝血功能指标、血小板功能指标及P-选择素、神经缺损状况、日常生活活动能力评分变化,以及治疗期间不良事件发生情况。结果 治疗后两组患者活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间均显著长于治疗前,且研究组更长;纤维蛋白原水平显著低于治疗前,且研究组更低;治疗后两组患者血小板黏附率、血小板聚集率、P-选择素水平均显著低于治疗前,且研究组更低;与治疗前比,治疗后两组患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分均显著降低,且研究组显著低于对照组;两组患者Barthel指数均显著升高,且研究组显著高于对照组(均P<0.05);Clinico-pathologic characteristics两组患者不良事件总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 使用阿GW4869分子式替普酶静脉溶栓结合双重抗血小板治疗急性轻型缺血性脑卒中,可以有效改善患者凝血功能指标、血小板功能指标、神经功能,增强其日常生活活动能力,且安全性良好。

目的:分析头颈部肿瘤病人接受根治性同步放化疗之前的外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)对于病人总生存期(overall survival, OS)的影响。方法:回顾性分析205例接受根治性同步放化疗的头颈部肿瘤病人，分析NLR、PLR对病人OS的影响，探讨与病人OS有关的影响因素。结果:运用二元logistic回归分析，证明病人治疗前NLR、PLR均明显影响病人OS(P<0.01)。通过ROC曲线算出NLR、PLR的截断值：NLR=2.554(AUC=0.732,P<0.01),PLR=213.931(AUC=0.780,P<0.01)。根据截断值将病人分为NLR~(high)、NLR~(low)、PLR~(high)、PLR~(low) 4组。生存分析结果显示，NLR~(low)及NLR~(high)病人OS分别为44(42,46)个月及31(2GSK1120212供应商8,34)个月，组间比较差异有统计学意义(χ~2=39.93,P<0.01);PLR~(lowABT-199纯度)及PLR~(high)病人OS分别为44(42,46)个月及34(31,37)个月，组间比较差异有统计学意义(χ~2=24.36,P<0.01)。单因素分析结果显示：NLR、PLR、肿瘤原发部位、肿瘤病理类型等因素与病人OS相关(P<0.05～P<0.01)。多因素分析结果显示：NLR、PLR、肿瘤病理类型等因素与病人OS相关(P<0.05～P<0.01)。结论:NLR、PLR是头颈部肿瘤病人OS的独立影响因素，治疗前NLR、PLR更低的病人生存polyphenols biosynthesis时间更长。

目的 分析自体富血小板血浆联合负压封闭引流技术在压疮创面修复中的应用效果。方法 选取2019年5月至2022年12月濮阳市油田总医院收治的80例压疮创面患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组与观察组，每组40例。对照组予以负压封闭引流技术治疗，观察组予以自体富血小板血浆联合负压封闭引流技术治疗。比较两组临床疗效、创面恢复情况(感染控制时间、创面愈合时间、住院时间)、炎症impregnated paper bioassay因子[C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞计数(WBC)]水平、疼痛数字评分量表(NRS)评分、压疮愈合计量表(PUSH)评分、并发症发生情况。结果 观察组Taurine供应商治疗总有效率为97.50%(39/40),对照组为80.00%(32/40),两组比较差异有统计学意义(P<0.05);观察组感染控制时间、创面愈合时间、住院时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);术后2周，观察组CRP、ESR、WBC水平低于对照组，NRS评分、PUSH评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05);观察组并发症发生率为2.50%(1/40),对照组为25.00%(10/40),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 自体富血小板血浆联合负压封闭引流技术治疗压疮创面患者可提高临床疗效，减轻GW4869体内炎症反应，减轻疼痛，促进创面愈合，降低并发症发生率。

目的：探讨微小RNA（miRNA）在右归丸对激素型肾阳虚证肾组织与正常肾组织中的表达差异，并用生物信息学方法分析其意义，为右归丸干预肾阳虚证的进一步机制研究奠定基础。方法：15只SD大鼠随机分为正常组（5只）和造模组（10只），正常组注射2ml生理盐水，造模组后肢肌注氢化可的松注CL13900 IC50射液。成模后将造模组随机分为模型组和右归丸组，每组5只。右归丸组给予右归丸汤剂灌胃，模型组和正常组给予生理盐水灌胃。麻醉处死后使用TRIzol法提取肾组织中RNA，使用NanoDrop ND-1000对总RNA进行质量检测，用标记后的RNA与Agilent Rat 8 x 60k miRNA芯片进行杂交。收集原始数据进行标准化处理，进行聚类分析和火山图分析。利用生物信息学方法，预测差异miRNA富集的基因本体论（GO）功能和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路。结果：筛选出右归丸干预肾阳虚证相关差异表达miRNA 18条（∣log_(2)FC∣≥1.5，P≤0.05），其中包括5条上调miRNA，分别是rno-miR-149-3p、rno-miR-188-5p、rno-miR-221-5p、rno-miR-762、rno-miR-877；13条下调miRNA，分别是rno-miR-101b-5p、rno-miR-125a-3p、rno-miR-125b-2-3p、rno-miR-3085、rno-miR-344a-5p、rno-miR-347、rno-miR-34b-3p、rno-miR-351-3p、rno-miR-3573-3、rno-miR-370-3p、rno-miR-409a-3p、rno-miR-448-3p、rtransformed high-grade lymphomano-miR-503-3p。GO分析显示，差异表达miRNA主要参与DNA、RNA转录的正调控的进程中且与ATP的结合显著相关。KEGG分析显示，差异表达miRNA显著富集于cAMP通路和FoxO信号通路，这两条通路PD-0332991小鼠与线粒体功能密切相关。结论：右归丸通过干预miRNA的表达，改善肾阳虚证大鼠线粒体功能，调节能量代谢异常，进一步为右归丸干预肾阳虚证的机制研究提供理论依据。

为探究高加索三叶草与根瘤菌互作后根系代谢物的变化，本研究以‘蒙农三叶草1号’高加索三叶草(Trifolium ambiguum Bieb.‘Mengnong No.1’)为试验材料，通过设置接种与不接种根瘤菌处理，观察其结瘤效果，并运用代谢组学技术分析接种根瘤菌后根系代谢产物的变化。结果表明，在接种根瘤菌Surgical Wound Infection后，‘蒙农三叶草1号’根系出现结瘤现象，共有249个化合物含量发生显著变化，主要注释在“次生代谢产物生物合成”过程中；共有75个化合物富集在47个通路中，主要富集在“黄酮和黄酮醇的生物合成”和“类黄酮生物合成”过程中。其中有16个差异代谢物在结瘤过程中起重要作用，酮戊二酸、山奈酚、槲皮苷、根皮苷、杨SB431542体内梅素和黄豆黄甙促进了该PUN30119采购三叶草结瘤过程，精氨酸促进根瘤的生长。本研究可为后期提高高加索三叶草结瘤效率提供理论参考。

目的 探讨八珍汤口服减少全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）后低分子肝素用量的有效性和安全性。方法 分析2020年6月—2022年11月在河南省洛阳正骨医院（河南省骨科医院）、北京市和平里医院住院治疗的经临床确诊为符合单侧THA手术指征的67例患者的资料，32例给予低分子肝素Colforsin分子量钙皮下注射（对照组），35例给予1/2标准剂量低分子肝素钙皮下注射，并给予八珍汤口服（试验组）。比较2组患者的活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、血浆凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）、凝血酶时间（thrombin time,TT）、D-二聚体（D-dimer）、血小板（platEmricasan核磁elet,PLT）计数、血液黏度（plasma viscosity,PV）、全血高切黏度（whole blood high viscosity,WBHV）、血栓弹力图数值（thromboelastogram,TEG）[包括凝血反应时间（contrast mediareaction rate,R）、凝血时间（kinetics time,K）、凝固角（alpha angle,α）、血栓弹力图最大振幅（maximum amplitude,MA）及实际最大振幅后30 min的振幅衰减率（lysis 30,LY30）]、术中出血量、输血量、术后引流量、患肢最大肿胀率、深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）发生情况及不良反应发生情况。结果与术前相比，试验组能延长患者术后APTT、PT及TT，缩短FIB、D-dimer，降低PV、WBHV、R值、K值，升高α角、MA(P<0.05)；术后14 d时，试验组延长APTT、PT、TT，降低PV，改善R值、K值、α角、MA的疗效均优于对照组（P<0.05）。PLT方面，两组组间、组内差异均无统计学意义（P>0.05）。术中出血量、输血量、术后引流量及DVT发生情况方面比较，两组组间差异无统计学意义（P>0.05）。患肢最大肿胀率方面，与对照组相比，试验组能减轻患肢最大肿胀率，差异具有统计学意义（P<0.05）。并发症方面，试验组发生腹泻1例，未出现患肢青紫瘀斑；对照组出现药物过敏1例，大腿青紫6例，两组的并发症发生率比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 THA术后应用八珍汤口服可减少低分子肝素用量，疗效优于单纯低分子肝素，且能减少相关并发症的发生。

目的探讨磷酸酶 PHLPP2 在非小细胞肺癌(non-small cell neue Medikamentelung cancer,NSCLC)中的表达水平及其与NSCLC细胞铁死亡敏感性的关联性及分子机制。方法1.利用GEPIA2和cBioPortal在线平台分析公共数据库中NSCLC肿瘤组织和周围正常织中PHLPP2的表达水平及其与铁死亡关键基因SLC7A11、GPX4和ACSL4表达水平的关联性;2.利用DepMap Portal在线平台分析CCLE中NSCLC细胞株PHLPP2转录表达水平与铁死亡诱导剂AUC值的关联性;3.体外培养人NSCLC细胞株,MTT法检测RSL3抑制非小细胞肺癌细胞增殖作用,实时荧光定量PCR检测mRNA水平,Western blot法检测蛋白表达,流式细胞术检测lipid R0S水平;4.采用逆转录病毒和慢病毒转染技术构建PHLPP2上调和下调表达的稳定NSCLC细胞株;5.两组间比较采用独立样本t检验。结果1.TCGA数据库PHLPP2在肺鳞癌和肺腺癌的肿瘤组织的表达低于周围正常组织,其转录表达水平与铁死亡相关基因GPX4呈负性相关,相关系数Spearman相关系数分别为-0.336 和-0.254,P<0.05;PHLPP2 与 SCL7A11 和 ASCL4 表达没有显著相关性,P>0.05。2.CCLE中NSCLC细胞株中PHLPP2的表达水平与铁死亡诱导剂RSL3、ML210和ML162的AUC值呈负性相关,皮尔逊相关系数分别为-0.117、-0.161和-0.102。3.Western blot检测PHLPP2蛋白表达结果显示PHLPP2表达从高到底的细胞顺序依次为 H1650、H1299、H1975、HCC827 和 A549,经 RSL3 10uM 处理后细胞的增殖率分别为 4.41%±1.61%、13.17%±2.54%、25.05%±5.92%、15.22%±2.35%和41.48%±10.01%,PHLPP2表达与RSL3诱导细胞死亡呈正相关;此外,RSL3处理诱导PHLPP2蛋白表达。4.H1650细胞稳定敲除PHLPP2后,RSL3的半抑制浓度selleck Imidazole ketone erastin(IC50)显著增高,实验组(敲除表达组)和对照组的为IC50值分别为0.52 μM和2.59 μM,RSL3诱导Lipid ROS生成水平明显低于对照Barasertib小鼠组,14.76%±1.22%和4.89%±1.81%(P=0.005);RSL3对GPX4的抑制作用明显减弱。5.PHLPP2低表达A549细胞稳定过表达PHLPP2后,RSL3的IC50值显著降低,实验组(敲除表达组)和对照组的为IC50值分别为1.7 μM和0.23 μM,RSL3诱导Lipid ROS生成水平明显低于对照组,为4.34%±0.39%和15.36%±0.80%(P<0.001),RSL3对GPX4蛋白表达的抑制作用增强。结论本研究发现磷酸酶PHLPP2是NSCLC铁死亡正向调节蛋白,其表达水平与NSCLC细胞铁死亡诱导剂的敏感性成正相关。NSCLC细胞株中敲除PHLPP2表达,铁死亡诱导剂抑制细胞增殖明显减弱,脂质活性氧产生水平显著下调;反之,NSCLC细胞株上调表达PHLPP2 水平,铁死亡诱导剂敏感性增强,脂质活性氧生成水平显著增加。机制上,铁死亡诱导剂诱导PHLPP2表达,PHLPP2通过抑制GPX4的表达提高铁死亡敏感性。本研究不仅提供了 PHLPP2作为NSCLC细胞铁死亡敏感性分子标志物的实验依据,且为靶向铁死亡途径在NSCLC治疗中进一步研发提供实验依据。