ALK抑制剂

【目的】本研究通过评估脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)患者的磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)总负担、测定血浆中两种脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)—BDNF前体(pro-brain-derived neurotrophic factor,proBDNF)和成熟型BDNF(Mature brain-derived neurotrophic factor,mBDNF)以及血浆中组织型纤溶酶原激活物(Tissue plasmin-ogen activator,tPA)的水平,以探讨CSVD患者MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平与认知功能损伤的相关性,并试图寻找CSVD认知障碍可能的生物学标志物。【方法】本研究纳入2021年11月至2022年11月在昆明医科大学第二附属医院神经内科住院并签署知情同意的患者,入组患者均完善头颅MRI检查、生化指标检验及基线资料收集。参考《中国脑小血管病诊治专家共识2021》中的诊断标准纳入CSVD患者。采用MRI总负担评分方法对CSVD患者MRI影像学特征进行总体评估,采用酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assa,ELISA)测定血浆中proBDNF、mBDNF、tPA水平,采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive aNN2211浓度ssessment,Mo CA)、韦氏记忆量表、连线试验A、B试验、Stroop色词测验评估认知功能。纳入MRI检查和Mo CA评分均正常的对象作为对照组。根据MRI总负担评分将CSVD患者分为0-2分组、3-4分组,比较对照组、0-2分组、3-4分组总体认知功能、各项认知领域受累情况和血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平变化情况。根据受教育程度和Mo CA总分将CSVD患者分为CSVD认知正常组、CSVD认知障碍组(文盲≤13分、受教育年限1-6年≤19分,受教育年限7年及以上Mo CA得分≤24分),比较对照组、CSVD认知正常组、CSVD认知障碍组血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平变化情况。分析proBDNF、mBDNF、tPA水平与认知功能的相关性,评估MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平对CSVD认知障碍的联合诊断效果。【结果】1不同MRI总负担分组的认知测评结果1.1 Mo CA量表:与对照组相比,CSVD MRI总负担0-2分组的Mo CA总分、视空间与执行功能、命名、定向力得分均显著下降(P<0.05)。与对照组相比,CSVD MRI总负担3-4分组的Mo CA总分、视觉空间与执行功能、命名、注意力、语言(复述+理解)、抽象、延迟回忆和定向力得分均显著下降(P<0.05)。3-4分组的语言能力得分比0-2分组更差(P<0.05)。计算力在三组间比较无统计学差异。1.2韦氏记忆量表:MRI总负担3-4分组的图片回忆、视觉再认、视觉再生、联想学习、触觉记忆、理解记忆、倒背数字得分均显著低于对照组和总负担0-2分组(P<0.05)。1.3连线A、B试验:与对照组相比,总负担3-4分组的连线A耗时、连线B耗时以及连线(B-A)耗时均延长(P<0.05),连线A、B试验分数减少(P<0.05)。与MRI总负担0-2分组相比,总负担3-4分组连线A耗时、连线B耗时延长(P<0.05),连线A分数、连线B分数减少(P<0.05)。1.4 Stroop色词测试:与对照组比较,总负担0-2分组的C部分正确个数减少、错误个数增多,反应干扰量数值增大(P<0.05)。与对照组比较,总负担3-4分组的A部分、B部分和C部分耗时均延长,B部分和C部分的正确个数均减少、错误个数均增多以及耗时干扰量和反应干扰量数值均增大(P<0.05)。3-4分组的A部分、B部分和C部分耗时较0-2分组均延长,B部分正确个数少于0-2分组,耗时干扰量数值较0-2分组增大(P<0.05)。2不同MRI总负担分组的血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平检测结果总负担3-4分组的血浆proBDNF水平302.00(172.00-410.00)pg/ml低于对照组422.59(251.10-599.00)pg/ml,血浆mBDNF水平1726.29(1213.94-2291.20)pg/ml也低于对照组2903.13(1450.18-4316.19)pg/ml,血浆tPA水平4347.00(3525.33-5717.00)pg/ml高于对照组3578.5role in oncology care5(2802.00-4587.93)pg/ml,差异均有统计学意义(P<0.05)。总负担0-2分组的血浆mBDNF水平1780.32(1059.97-12370.39)pg/ml低于对照组2903.13(1450.18-4316.19)pg/ml,差异有统计学意义(P<0.05)。3 CSVD不同认知功能分组的血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平检测结果CSVD认知障碍组血浆proBDNF水平274.00(154.50-373.67)pg/ml低于对照组422.59(251.10-599.00)pg/ml和CSVD认知正常组425.0(330.47-495.64)pg/ml,差异均有统计学意义(P<0.05)。CSVD认知障碍组血浆mBDNF水平1627.05(1090.91-2189.81)pg/ml和CSVD认知正常组1983.08(1181.98-2604.57)pg/ml均低于对照组2903.13(1450.18-4316.19)pg/ml,差异均有统计学意义(P<0.05)。CSVD认知障碍组血浆tPA水平4432.00(3878.67-5518.67)pg/ml高于对照组3578.55(2802.00-4587.93)pg/ml和CSVD认知正常组3773.43(3085.75-4923.78)pg/ml,差异均有统计学意义(P<0.05)。4血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平与认知功能相关性分析4.1与Mo CA量表的相关性:血浆pro BDN水平与Mo CA总分、视空间与执行功能、命名、注意力、计算力、语言、抽象、延迟回忆和定向力得分成正相关(P<0.05)。血浆mBDNF水平与Mo CA总分、视空间与执行功能、计算力、抽象、延迟回忆得分成正相Adavosertib关(P<0.05)。血浆tPA水平与Mo CA总分、视空间与执行功能、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力成负相关(P<0.05)。4.2与韦氏记忆量表的相关性:血浆pro BDN水平与图片回忆、视觉再认、视觉再生、联想学习、理解记忆、顺背、顺背+倒背得分成正相关(P<0.05)。血浆mBDNF水平与图片回忆、视觉再认、视觉再生、联想学习得分成正相关(P<0.05)。血浆tPA水平与图片回忆、视觉再生、触觉记忆得分成负相关(P<0.05)。4.3与连线A、B试验的相关性:血浆pro BDN水平与连线A、连线B试验耗时成负相关,与连线B实验分数成正相关(P<0.05)。血浆mBDNF水平与连线A、连线B试验耗时成负相关(P<0.05)。血浆tPA水平与连线B试验耗时成正相关(P<0.05)。4.4与Stroop色词测验的相关性:血浆pro BDN水平与Stroop测验A、B、C部分耗时成负相关,A、B、C部分正确个数成正相关,与A、B、C部分错误个数成负相关(P<0.05)。血浆mBDNF水平与Stroop测验B、C部分耗时成负相关(P<0.05)。血浆tPA水平与Stroop测验A、B、C部分耗时、A部分错误个数以及耗时干扰量成正相关,与A部分正确个数成负相关(P<0.05)。5 CSVD所致认知功能障碍多因素Logistic回归分析以有无认知障碍作为因变量,MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平作为自变量,进行二元Logistic回归分析,结果提示MRI总负担评分是其独立危险因素(P<0.05)。6 MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平对认知障碍的诊断价值单独诊断时MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平的诊断价值均有统计学差异(P<0.05),其中MRI总负担对于诊断CSVD认知功能障碍的价值最高(AUC 0.809,敏感度95.1%,特异度54.0%),血浆proBDNF、mBDNF、tPA水平对于CSVD认知功能障碍诊断价值的AUC分别为0.709、0.633、0.684。以上指标联合检测时诊断价值明显提高(AUC达0.844,敏感性75.4%,特异性79.0%)【结论】1 CSVD患者认知受损领域广泛,包括总体认知功能和专项认知水平包括空间结构能力、执行能力(注意力和抗干扰力)、命名、语言(复述+理解)、记忆力(短时记忆、瞬时记忆、理解记忆、情景记忆)以及定向力等认知功能均明显下降。CSVD患者的MRI总负担分数越高,认知功能损伤越重,主要受损领域是记忆、注意力和执行功能。2 MRI总负担越高,血浆proBDNF、mBDNF水平越低,tPA水平越高,此可能与CSVD易合并广泛的认知障碍有关。3 MRI总负担、血浆proBDNF、mBDNF、tPA对诊断CSVD认知障碍具有良好的敏感性,联合检测时诊断价值明显提高。

目的 探讨白术内酯Ⅰ调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路对肺脾气虚反复呼吸道感染（RRTI）模型大鼠肺损伤的影响。方法 将84只大鼠随机分为对照组、模型组、白术内酯Ⅰ低剂量组、白术内酯Ⅰ高剂量组、阳性药物组、胰岛素样生长因子1(IGF-1）组、白术内酯Ⅰ高剂量+IGF-1组，每组12只。除对照组外，其他组大鼠均采用疲劳结合饮食失节联合刨花加烟叶烟熏的方法构建肺脾气虚反复呼吸寻找更多道感染大鼠模型，模型复制成功后，AhR-mediated toxicity进行给药处理，给药每天1次，持续6周。动物肺功能仪检测大鼠呼气峰流速（PEF）、1秒用力呼气容积（FEV_1）、用力肺活量（FVC）的变化；检测大鼠肺湿干质量比值变化；HE染色检测各组大鼠肺组织病理变化；ELISA法检测大鼠肺组织selleckchem中白细胞介素（IL)-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α）、丙二醛（MDA）水平及超氧化物歧化酶（SOD）活性；Western Blot法检测大鼠肺组织中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达。结果 与对照组比较，模型组大鼠PEF、FEV_1、FVC降低（P<0.01），肺湿干质量比值升高（P<0.01）；肺组织肺泡间隔变大，肺间质水肿且存在大量炎性细胞浸润；肺组织中IL-6、TNF-α、MDA水平升高（P<0.01),SOD活性降低（P<0.01）；肺组织中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达升高（P<0.01）。与模型组比较，白术内酯Ⅰ低剂量组、白术内酯Ⅰ高剂量组、阳性药物组大鼠PEF、FEV_1、FVC升高，肺湿干质量比值降低（P<0.01）；肺组织病理损伤减轻；肺组织中IL-6、TNF-α、MDA水平降低，SOD活性升高（P<0.01）；肺组织中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达降低（P<0.01),IGF-1组对应指标变化趋势与上述相反（P<0.01）。与白术内酯Ⅰ高剂量组比较，白术内酯Ⅰ高剂量+IGF-1组大鼠PEF、FEV_1、FVC降低，肺湿干质量比值升高（P<0.01）；肺组织病理损伤加剧；肺组织中IL-6、TNF-α、MDA水平升高，SOD活性降低（P<0.01）；肺组织中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达升高（P<0.05,P<0.01）。结论 白术内酯Ⅰ可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路改善肺脾气虚反复呼吸道感染大鼠肺损伤。

目的 探讨基于弥散加权成像(DWI)的影像组学列线图(RN)预测肝内胆管癌(ICC)肝部分切除术(HPx)后辅助化疗(AC)获益人群的应用价值。方法 回顾性分析2018年1月—202auto-immune inflammatory syndrome2年1月我院行HPx的selleck NMR85例ICC患者的MRI和临床病理资料，分为训练集60例和验证集25例。用随机森林算法行基于DWI的影像组学特征筛选并建立预测早期复发(ER)的影像组学模型(RS),并计算的影像组学评分。多因素Logistic回归法筛选临床、病理、常规影像中与ER相关变量建立临床-病理-影像(CPR)模型。筛选出的变量与影像组学评分构建临床-影像组学列线图(RN),评估并验证上述模型的辨别度和校准度。用Kaplan Meier法和log-rank检验分析不同组预后差异。结果 验证集中，基于DWI的RS与CPR模型在预测ER有相似的区分性能(AUC:0.762 vs 0.624,P=0.271),而RN模型(AUC:0.833)预测效能显著优于RS(P=0.012)。RN模型预测的ER高危组患者中，行手术+AC患者的OS与DFS较仅行接受手术治疗患者显著延长(DFS,P=0.035;OS,P=0.020)。结论 基于DWI的R购买BMS-907351N模型不仅可有效预测ICC患者术后发生ER,还可有效筛选术后AC获益人群。

孢子丝菌病是由孢子丝菌复合体感染皮肤、皮下组织、黏膜及淋巴、内脏系统所引起的亚急性和慢性感染性疾病,主要累及手足、四肢、面部等暴露部位。目前引起我国人类孢子丝菌病的主要为球形孢子丝菌Sporothrix globosa。本次报告1例右面部孢子丝菌病。患者男,56岁,因”右面部红斑、结节1年,加重2月”就诊。入院前1年,患者右面部一绿豆至豌豆大小红斑,触之皮下结节感当地就诊,诊断不详,先后予以”切开引流、复方多粘菌素B软膏、康海冰磺Pexidartinib使用方法乳膏、异维A酸软胶囊”治疗后,无明显减轻。查体:右面部鸡蛋大小红斑,边界不清,表面凹凸不平,可见黑色痂壳覆盖,触之皮下结节感。切取皮下结节处皮损行皮肤病理活检示:”右下颌”:表皮大致正常,真皮中深层弥漫性混合炎细胞浸润,可见中性粒细胞小脓肿、上皮样细胞肉芽肿及大量淋巴细胞、多核巨细胞浸润。组织病理PAS、六胺银、抗酸染色均为阴性。完善病理组织钙荧光白染色可见可见亮蓝色孢子,同时将所切取组织行送病原微生物高通量基因检测,结果显示:球形孢子丝菌S. globosa,此外Adavosertib体内,将部分切取组织接种于沙堡培养基28℃培养7天可见黑色菌落长出,同时于37℃和28℃环境下分别进行小培养,28℃环境下可见菌丝纤细,分生孢子球形,合轴分布,形成梅花样,37℃环境下可见大量球形孢子,部分短粗状菌丝,培养菌落经分子生物学鉴定为球形孢子丝菌。同时,在皮肤镜下可以观察到皮损区域”黑红点征”,针尖挑取”黑红点征”行真菌培养并分子鉴定也提示球形孢子丝菌S. globosa,将”黑红点征”标本做扫描电镜观察,发现酵母细胞。患者采用口human respiratory microbiome服伊曲康唑、外用萘替芬酮康唑乳膏联合热疗治疗,成功地治愈。在治疗过程中,皮肤镜观察到患者”黑红点征”逐渐消失。

目的：通过网络药理学和分子对接技术预测和探讨苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的活性成分及其潜在的作用机制。方法：采用TCMSP、ETCM数据库筛选出苓桂术甘汤的活性成分和相关的潜在靶点；利用GeneCards数据库检索非酒精性脂肪肝病相关靶点；基于苓桂术甘汤潜在靶点与非酒精性脂neuromedical devices肪肝病相关靶点的匹配结果，在STRING平台进行蛋白质互作分析，筛选核心靶点；利用Cytoscape 3.Bemcentinib试剂9.1软件拓扑分析筛选出关键活性成分，构建苓桂术甘汤活性成分－非酒精性脂肪肝病－靶点－通路网络；通过Reactome与Metascape数据库进行基因本体论(GO)与京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析；利用Autodock tools 1.5.7将前5位核心靶点和对应的活性成分进行分子对接。结果：苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的重点活性成分为槲皮素、柚皮素、山奈酚等。关键靶点有细胞肿瘤抗原p53（Cell tumor antigen p53，TP53）、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（Akt Serine/Threonine Kinase 1，AKAlpelisib体外T1）；主要涉及细胞对脂质的反应、异种刺激的反应、无机物质的反应等生物过程。主要富集在癌症通路、晚期糖基化终产物及其受体信号通路、白细胞介素17信号通路等。TP53、TNF、IL-6、IL-1β与槲皮素对接良好，AKT1与柚皮素对接良好。结论：苓桂术甘汤可以多方向、多维度改善非酒精性脂肪肝病，本研究为进一步揭示苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病机制提供了理论基础和参考依据。

目的:观察康惠尔溃疡贴用于防治阿扎胞苷注射部位不良反应的效果。方法:选取2020年5月—2022年4月在常州市第一人民医院血液科进行首次化疗的70例骨髓增生Immunohistochemistry Kits异常综合征病人为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组35例，研究组实施皮下注射后康惠尔溃疡贴贴敷，对照组实施常规皮https://www.selleck.cn/products/byl719.html下注射法，比较两组病人注射部位皮肤红斑范围、硬结、瘙痒和24 h后疼痛等相关并发症发生率和护理满意度。结果:研究组皮下注射后应用康惠尔溃疡贴贴敷注射部位无皮肤红斑率高于对照组常规皮下注射法(82.9与22.9%),硬结低于对照组(0与17.1%),注射部位瘙痒率低于对Compound C浓度照组(2.9%与22.9%)、24 h后注射部位疼痛率低于对照组(5.7%与22.9%)、病人满意度明显高于对照组(91.4%与68.6%),差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:康惠尔溃疡贴在阿扎胞苷皮下注射部位的应用可减少注射部位皮肤红斑、硬结、瘙痒和24 h后疼痛等相关并发症的发生，提高护理满意度。

伤口感染是阻碍伤口愈合的重要因素,解决Viral infection这一问题的有效措施是使用抗菌剂或抗菌材料来抑制伤口感染。抗生素是临床上应用最广泛的抗菌药物,然而由于其不规范使用,造成了大量耐药菌的出现。同时抗生素的滥用导致人体产生耐药性,严重威胁人类生命健康。在过去的几十年中,抗菌肽由于其广谱抗菌活性和低耐药性,已成为潜在的抗生素替代品,并且目前已有多种抗菌肽实现商业化应用。抗菌肽通常具有典型的两亲性结构,通过调控抗菌肽的自组装行为制备抗菌水凝胶以用于治疗伤口感染,具有重要的研究意义。因此,本论文以PAF26抗菌肽为基础,设计了具有不同分子结构的PAF26多肽GSK126 NMR衍生物,并研究不同多肽分子结构对抗菌肽自组装行为的影响,以制备具有优异性能的抗菌水凝胶。论文具体内容如下:在第一章中,概述了水凝胶、抗菌水凝胶、抗菌肽、多肽自组装的研究背景和国内外研究现状。在第二章中,设计了C端具有半胱氨酸残基的PAF26多肽衍生物—RC7多肽,通过调节多肽水溶液的pH值促使RC7多肽进行自组装。结果表明,RC7多肽可以在中性条件下以β-折叠和无规卷曲构象为主进行自组装,且残基中的巯基可以被氧化成二硫键,进而形成共价交联的多肽水凝胶,使自组装水凝胶具有高度交联和在外力破坏下快速恢复的特点。此外,抗菌实验结果表明RC7自组装水凝胶对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长都有一定的抑制作用,但只对白色念珠菌具有完全杀菌的效果。在第三章中,设计了四种具有不同数量疏水残基和阳离子残基的PAF26多肽衍生物(K_2–F_2、K_4–F_4、R_2–F_2、R_4–F_4),并通过调节多肽水溶液的pH值促使PAF26多肽衍生物进行自组装。结果表明,四种PAF26多肽衍生物均具有自组装能力,但含有更多疏水残基和阳离子残基的多肽更倾向于采用无规线团构象,形成弯曲的纳米纤维;含有更少疏水残基和阳离子残基的多肽更倾向于采用β-折叠构象,形成直的纳米纤维。此外,高度交联的水凝胶内部结构不利于抗菌肽自组装水凝胶发挥抗菌性能。在第四章中,基于第三章的研究结果设计了五种具有不同分子结构的PAF26多肽衍生物(KRW6、KRW6-F、KRW6-FF、KKRW6、KKRW6-F),通过调节多肽水溶液的pH值促使PAF26多肽衍生物进行自组装。结果表明,含有较多的芳香族氨基酸有利于形成更强的分子间氢键和芳香堆积作用,多肽分子更倾向于采用β-转角构象;含有较少芳香族氨基酸有利于形成更强的分子内氢键作用,多肽分子更倾向于VP-16体内实验剂量采用β-折叠构象。

目的 观察加味升降散辅助治疗儿童紫癜性肾炎(MLN8237HSPN)气滞血瘀型合并急性肾损伤(AKI)的临床疗效。方法 选取2016年1月至2021年1月中国人民解放军东部战区总医院儿科收治的HSPN气滞血瘀型合并AKI患儿34例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组。对照组给予常规西医治疗，治疗组在对照组治疗方法的基础上给予加味升降散治疗。2组均治疗14 d后统计疗效。结果 治疗组总有效率为93.75%(15/16),显著高于对照组的66.67%(12/18),2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前2组肾功能指标血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)和肾小球滤过率(GFR)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的Scr、BUN、UA指标水平均较同组治疗前明显降低，估算肾小球滤过率(eGFR)明显升高(P<0.05),治疗组Scr和UA水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前2组肾小管功能指标尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运GSKJ4研究购买载蛋白(NGAL)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的上述指标水平均较同组治疗前明显降低(P<0.01),且治疗组NAG、NAGL水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前2组免疫Mediator kinase CDK8球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、β1C-球蛋白(C_3)、IgA/C_3,白细胞分化抗原3阳性(CD3~+)、白细胞分化抗原4阳性(CD4~+)、白细胞分化抗原8阳性(CD8~+)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的IgG、IgA、IgA/C_3指标水平均较同组治疗前明显降低(P<0.05或P<0.01),C_3、CD3~+、CD4~+、CD8~+明显升高(P<0.01),且治疗组IgG、C_3、IgA/C_3、CD3~+、CD4~+、CD8~+指标水平显著低于对照组(P<0.05)。结论 加味升降散辅助治疗HSPN气滞血瘀型合并AKI患儿可明显缓解病情，改善肾功能和免疫功能指标水平，调节体液和细胞免疫，保护肾小管功能，值得临床推广应用。

研究背景与目的:造影剂诱导的急性肾损伤指在经血管内注射造影剂后发生的急性肾损伤,是一种常见的并发症。当前造影剂诱导的急性肾损伤的发生率约为10%,是住院患者新发急性肾损伤的第三位原因。造影剂诱导的急性肾损伤可增加患者多种不良后果,包括增加早发或晚发的心血管事件发生率,延长住院时间,增加死亡风险等,因此造影剂诱导的急性肾损伤的防治应受到临床关注。目前临床上使用水化等方法来预防造影剂诱导的急性肾损伤,但现有方法对造影剂诱导的急性肾损伤的防治效果并不令人满意,尤其在高龄、高血压、肾功能不全及心力衰竭患者中水化的方法受限。乙酰半胱氨酸和他汀类药物可能有一定的效果,但该结论仍有争议。因此我们迫切需要找到预防造影剂诱导的急性肾损伤的新方法。目前普遍认为,造影剂诱导的急性肾损伤的Tofacitinib发病机制与造影剂的毒性作用、肾脏血流动力学改变、氧化应激、内质网应激、炎症反应、细胞凋亡等关系密切,但其机制尚未完全明确。其中氧化应激处于以上机制的中心环节。造影剂由于其自身具有较高粘滞性及渗透性,会导致肾脏血流动力学的改变,引起肾脏缺血缺氧,同时延长其在肾脏的停留时间,其对细胞的毒性作用,将导致肾小管上皮细胞出现肿胀及空泡化。以上过程均产生活性氧物质,过量的活性氧物质可以直接损伤肾小管上皮细胞,也可通过抑制舒血管物质的生成及诱导细胞凋亡进一步加重肾损伤。内质网应激与氧化应激在造影剂诱导的急性肾损伤中的关系密切,造影剂在肾小管中导致的局部缺血刺激干扰内质网中蛋白的折叠,使错误折叠蛋白堆积并与内质网腔中的三种内质网应激感受器——肌醇需酶1、蛋白激酶RNA样内质网激酶和转录活化因子6竞争性结合葡萄糖调节蛋白78进而触发内质网应激通路,内质网应激通路可刺激钙离子释放并进入线粒体产生活性氧物质,过量生成的活性氧物质又可以干扰内质网中蛋白质折叠,诱发未折叠蛋白反应,加重内质网应激。当细胞经历不可逆的内质网应激将导致肾小管上皮细胞凋亡,加重肾损伤。因此,抑制内质网应激可能通过改善氧化应激减轻肾损伤。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂是一种新型的口服降糖药,在DAPA-CKD研究和CREDENCE研究等多项评价钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂安全性及有效性的研究已证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中均具有改善慢性肾脏病预后的作用,其机制可能源自钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的降压、改善动脉硬化、降尿酸、调节肾脏血流动力学、减轻炎症和氧化应激以及改善肾脏缺氧等作用。早期的部分病例报道提示钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可能有增加急性肾损伤的风险,但在后来的多项大型III期临床试验中并没有观察到任何一例钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗组增加了急性肾损伤的发生率。在EMPA-REG研究及DECLARE研究中,恩格列净治疗组和达格列净治疗组的急性肾损伤发生率较安慰剂组更低。在脂多糖诱导的脓毒症急性肾损伤小鼠中,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可以逆转肾小管结构损伤,抑制败血症急性肾损伤期间肾脏中的炎症反应、氧化应激和肾小管细胞死亡,改善脂多糖诱导的脓毒症急性肾损伤。在体外和体内实验中,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂均可以通过elf2α-ATF4-CHOP通路抑制内质网应激,减少近段肾小管上皮细胞凋亡,减轻肾损伤。前人的研究已证实,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在部分急性肾损伤中具有保护作用,然而其在造影剂诱导的急性肾损伤中的作用尚不明确。因此,本研究以C57BStudents medicalL/6J小鼠为实验对象,构建符合临床病理特征的造影剂诱导的急性肾损伤模型,给予钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂——达格列净提前干预,探讨钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在预防造影剂诱导的急性肾损伤中的具体作用,以期为临床寻找新的方法预防造影剂诱导的急性肾损伤提供实验依据。材料与方法:取36只SPF级雄性C57BL/6J小鼠,随机分为6组,每组6只。分别为空白对照组(Control)、造影剂诱导的急性肾损伤组(CI-AKI)、溶剂对照组(Vehicle)、达格列净干预组(DAPA+CI-AKI):低剂量达格列净组(LD+CI-AKI)、中剂量达格列净组(MD+CI-AKI)、及高剂量达格列净组(HD+CI-AKI)。造影剂诱导的急性肾损伤模型构建方法为禁水24 h后,依次腹腔注射吲哚美辛、L-NAME,再从小鼠尾静脉注射液碘克沙醇。Vehicle组在造模干预前予以等量溶剂处理;DAPA+CI-AKI在造模前2 h分别予以低、中、高剂量达格列净灌胃。干预后24 h收集血液、尿液及肾脏标本,观察各组小鼠血清肌酐浓度、肌酐清除率、血尿素氮浓度、肾损伤分-1浓度、肾脏病理损伤、TUNEL染色、细胞凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、Casepase-3、Cleaved Casepase-3)表达水平、肾脏DHE染色、血清及肾脏MDA浓度、氧化应激相关蛋白(Nrf2、HO-1)表达水平、血清及肾脏抗氧化酶(SOD、GSH)水平、内质网形态学变化及内质网应激相关蛋白(ATF6、XBP-1)表达Crizotinib体内水平的变化。结果:1.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组血清肌酐浓度\血尿素氮浓度及kim-1分子浓度均明显下降(P<0.001),肌酐清除率均显著升高(P<0.001);肾脏病理损伤均有所缓解,肾小管损伤评分均明显降低(P<0.001)。2.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织凋亡细胞均明显减少,TUNEL细胞阳性率显著降低(P<0.001),肾脏组织Cleaved-Casepase3蛋白表达水平与Casepase3蛋白表达水平比值均明显下降(P<0.001),Bcl-2蛋白含量与Bax蛋白含量比值均显著上升(P<0.05)。3.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织ROS水平均明显降低(P<0.001),MDA含量均明显下降(P<0.001),Nrf2及HO-1蛋白表达水平均明显下降(P<0.001)。4.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组血清及肾脏组织GSH浓度及SOD活力均明显升高(P<0.001)。5.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织电镜下观察到内质网的损伤及扩张均明显减轻,ATF6及XBP-1蛋白表达均明显下降(P<0.001)。结论:1.达格列净干预改善造影剂所致的肾功能下降;减轻造影剂所致的肾脏组织病理损害;缓解造影剂所致的肾脏组织细胞凋亡。2.达格列净干预抑制造影剂所致的肾脏组织的内质网应激,改善肾脏组织的氧化应激水平,从而预防造影剂所致的急性肾损伤。

探讨紫檀芪（pterostilbene）对股骨头缺血性坏死中成骨细胞氧化应激损伤的作用及分子机制。方法 缺氧/缺糖（OGD）方法建立成骨细胞MC3T3-E1氧化应激损伤模型；MTT方法和LDH检测试剂盒分别检测AMG510分子式不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞活力和LDH漏出量的影响；Annexin-Vfluoresceinisothiocyanateconjugateandpropidiumiodide（Annexin-V FITC/PI）方法和caspase-3活性检测试剂盒分别检测不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞凋亡和caspase-3活性的影响；利用ROS检测试剂盒检测不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞ROS水平的影响；Western Blot检测c-mycBioactive peptide和Nrf2蛋白表达量，以证实紫檀芪对c-myc和Nrf2蛋白表达量的影响。结果 紫檀芪（20、24和30 μmol/L）显著提高氧化应激MC3T3-E1的细胞活力（**P<0.01），并且明显抑制LDH漏出量（**P<0.01），Adavosertib纯度细胞凋亡（**P<0.01），caspase-3活性（**P<0.01）和ROS水平（**P<0.01）。另外，紫檀芪（20μmol/L）显著上调氧化应激MC3T3-E1中c-myc和Nrf2的蛋白表达量（**P<0.01）。干扰c-myc表达可有效抑制紫檀芪对氧化应激MC3T3-E1的Nrf2蛋白表达量（**P<0.01）、细胞活力（**P<0.01）、LDH漏出量（**P<0.01）、caspase-3活性（**P<0.01）和ROS水平（**P<0.01）的作用。结论 紫檀芪可通过c-myc调控Nrf2表达量，进而对成骨细胞氧化应激损伤起保护作用，为股骨头缺血性坏死的治疗提供参考价值和理论基础。