ALK抑制剂

目的：通过网络药理学和分子对接技术预测和探讨苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的活性成分及其潜在的作用机制。方法：采用TCMSP、ETCM数据库筛选出苓桂术甘汤的活性成分和相关的潜在靶点；利用GeneCards数据库检索非酒精性脂肪肝病相关靶点；基于苓桂术甘汤潜在靶点与非酒精性脂neuromedical devices肪肝病相关靶点的匹配结果，在STRING平台进行蛋白质互作分析，筛选核心靶点；利用Cytoscape 3.Bemcentinib试剂9.1软件拓扑分析筛选出关键活性成分，构建苓桂术甘汤活性成分－非酒精性脂肪肝病－靶点－通路网络；通过Reactome与Metascape数据库进行基因本体论(GO)与京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析；利用Autodock tools 1.5.7将前5位核心靶点和对应的活性成分进行分子对接。结果：苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病的重点活性成分为槲皮素、柚皮素、山奈酚等。关键靶点有细胞肿瘤抗原p53（Cell tumor antigen p53，TP53）、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（Akt Serine/Threonine Kinase 1，AKAlpelisib体外T1）；主要涉及细胞对脂质的反应、异种刺激的反应、无机物质的反应等生物过程。主要富集在癌症通路、晚期糖基化终产物及其受体信号通路、白细胞介素17信号通路等。TP53、TNF、IL-6、IL-1β与槲皮素对接良好，AKT1与柚皮素对接良好。结论：苓桂术甘汤可以多方向、多维度改善非酒精性脂肪肝病，本研究为进一步揭示苓桂术甘汤改善非酒精性脂肪肝病机制提供了理论基础和参考依据。

目的:观察康惠尔溃疡贴用于防治阿扎胞苷注射部位不良反应的效果。方法:选取2020年5月—2022年4月在常州市第一人民医院血液科进行首次化疗的70例骨髓增生Immunohistochemistry Kits异常综合征病人为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组35例，研究组实施皮下注射后康惠尔溃疡贴贴敷，对照组实施常规皮https://www.selleck.cn/products/byl719.html下注射法，比较两组病人注射部位皮肤红斑范围、硬结、瘙痒和24 h后疼痛等相关并发症发生率和护理满意度。结果:研究组皮下注射后应用康惠尔溃疡贴贴敷注射部位无皮肤红斑率高于对照组常规皮下注射法(82.9与22.9%),硬结低于对照组(0与17.1%),注射部位瘙痒率低于对Compound C浓度照组(2.9%与22.9%)、24 h后注射部位疼痛率低于对照组(5.7%与22.9%)、病人满意度明显高于对照组(91.4%与68.6%),差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:康惠尔溃疡贴在阿扎胞苷皮下注射部位的应用可减少注射部位皮肤红斑、硬结、瘙痒和24 h后疼痛等相关并发症的发生，提高护理满意度。

伤口感染是阻碍伤口愈合的重要因素,解决Viral infection这一问题的有效措施是使用抗菌剂或抗菌材料来抑制伤口感染。抗生素是临床上应用最广泛的抗菌药物,然而由于其不规范使用,造成了大量耐药菌的出现。同时抗生素的滥用导致人体产生耐药性,严重威胁人类生命健康。在过去的几十年中,抗菌肽由于其广谱抗菌活性和低耐药性,已成为潜在的抗生素替代品,并且目前已有多种抗菌肽实现商业化应用。抗菌肽通常具有典型的两亲性结构,通过调控抗菌肽的自组装行为制备抗菌水凝胶以用于治疗伤口感染,具有重要的研究意义。因此,本论文以PAF26抗菌肽为基础,设计了具有不同分子结构的PAF26多肽GSK126 NMR衍生物,并研究不同多肽分子结构对抗菌肽自组装行为的影响,以制备具有优异性能的抗菌水凝胶。论文具体内容如下:在第一章中,概述了水凝胶、抗菌水凝胶、抗菌肽、多肽自组装的研究背景和国内外研究现状。在第二章中,设计了C端具有半胱氨酸残基的PAF26多肽衍生物—RC7多肽,通过调节多肽水溶液的pH值促使RC7多肽进行自组装。结果表明,RC7多肽可以在中性条件下以β-折叠和无规卷曲构象为主进行自组装,且残基中的巯基可以被氧化成二硫键,进而形成共价交联的多肽水凝胶,使自组装水凝胶具有高度交联和在外力破坏下快速恢复的特点。此外,抗菌实验结果表明RC7自组装水凝胶对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长都有一定的抑制作用,但只对白色念珠菌具有完全杀菌的效果。在第三章中,设计了四种具有不同数量疏水残基和阳离子残基的PAF26多肽衍生物(K_2–F_2、K_4–F_4、R_2–F_2、R_4–F_4),并通过调节多肽水溶液的pH值促使PAF26多肽衍生物进行自组装。结果表明,四种PAF26多肽衍生物均具有自组装能力,但含有更多疏水残基和阳离子残基的多肽更倾向于采用无规线团构象,形成弯曲的纳米纤维;含有更少疏水残基和阳离子残基的多肽更倾向于采用β-折叠构象,形成直的纳米纤维。此外,高度交联的水凝胶内部结构不利于抗菌肽自组装水凝胶发挥抗菌性能。在第四章中,基于第三章的研究结果设计了五种具有不同分子结构的PAF26多肽衍生物(KRW6、KRW6-F、KRW6-FF、KKRW6、KKRW6-F),通过调节多肽水溶液的pH值促使PAF26多肽衍生物进行自组装。结果表明,含有较多的芳香族氨基酸有利于形成更强的分子间氢键和芳香堆积作用,多肽分子更倾向于采用β-转角构象;含有较少芳香族氨基酸有利于形成更强的分子内氢键作用,多肽分子更倾向于VP-16体内实验剂量采用β-折叠构象。

目的 观察加味升降散辅助治疗儿童紫癜性肾炎(MLN8237HSPN)气滞血瘀型合并急性肾损伤(AKI)的临床疗效。方法 选取2016年1月至2021年1月中国人民解放军东部战区总医院儿科收治的HSPN气滞血瘀型合并AKI患儿34例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组。对照组给予常规西医治疗，治疗组在对照组治疗方法的基础上给予加味升降散治疗。2组均治疗14 d后统计疗效。结果 治疗组总有效率为93.75%(15/16),显著高于对照组的66.67%(12/18),2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前2组肾功能指标血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)和肾小球滤过率(GFR)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的Scr、BUN、UA指标水平均较同组治疗前明显降低，估算肾小球滤过率(eGFR)明显升高(P<0.05),治疗组Scr和UA水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前2组肾小管功能指标尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运GSKJ4研究购买载蛋白(NGAL)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的上述指标水平均较同组治疗前明显降低(P<0.01),且治疗组NAG、NAGL水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前2组免疫Mediator kinase CDK8球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、β1C-球蛋白(C_3)、IgA/C_3,白细胞分化抗原3阳性(CD3~+)、白细胞分化抗原4阳性(CD4~+)、白细胞分化抗原8阳性(CD8~+)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性；治疗后2组的IgG、IgA、IgA/C_3指标水平均较同组治疗前明显降低(P<0.05或P<0.01),C_3、CD3~+、CD4~+、CD8~+明显升高(P<0.01),且治疗组IgG、C_3、IgA/C_3、CD3~+、CD4~+、CD8~+指标水平显著低于对照组(P<0.05)。结论 加味升降散辅助治疗HSPN气滞血瘀型合并AKI患儿可明显缓解病情，改善肾功能和免疫功能指标水平，调节体液和细胞免疫，保护肾小管功能，值得临床推广应用。

研究背景与目的:造影剂诱导的急性肾损伤指在经血管内注射造影剂后发生的急性肾损伤,是一种常见的并发症。当前造影剂诱导的急性肾损伤的发生率约为10%,是住院患者新发急性肾损伤的第三位原因。造影剂诱导的急性肾损伤可增加患者多种不良后果,包括增加早发或晚发的心血管事件发生率,延长住院时间,增加死亡风险等,因此造影剂诱导的急性肾损伤的防治应受到临床关注。目前临床上使用水化等方法来预防造影剂诱导的急性肾损伤,但现有方法对造影剂诱导的急性肾损伤的防治效果并不令人满意,尤其在高龄、高血压、肾功能不全及心力衰竭患者中水化的方法受限。乙酰半胱氨酸和他汀类药物可能有一定的效果,但该结论仍有争议。因此我们迫切需要找到预防造影剂诱导的急性肾损伤的新方法。目前普遍认为,造影剂诱导的急性肾损伤的Tofacitinib发病机制与造影剂的毒性作用、肾脏血流动力学改变、氧化应激、内质网应激、炎症反应、细胞凋亡等关系密切,但其机制尚未完全明确。其中氧化应激处于以上机制的中心环节。造影剂由于其自身具有较高粘滞性及渗透性,会导致肾脏血流动力学的改变,引起肾脏缺血缺氧,同时延长其在肾脏的停留时间,其对细胞的毒性作用,将导致肾小管上皮细胞出现肿胀及空泡化。以上过程均产生活性氧物质,过量的活性氧物质可以直接损伤肾小管上皮细胞,也可通过抑制舒血管物质的生成及诱导细胞凋亡进一步加重肾损伤。内质网应激与氧化应激在造影剂诱导的急性肾损伤中的关系密切,造影剂在肾小管中导致的局部缺血刺激干扰内质网中蛋白的折叠,使错误折叠蛋白堆积并与内质网腔中的三种内质网应激感受器——肌醇需酶1、蛋白激酶RNA样内质网激酶和转录活化因子6竞争性结合葡萄糖调节蛋白78进而触发内质网应激通路,内质网应激通路可刺激钙离子释放并进入线粒体产生活性氧物质,过量生成的活性氧物质又可以干扰内质网中蛋白质折叠,诱发未折叠蛋白反应,加重内质网应激。当细胞经历不可逆的内质网应激将导致肾小管上皮细胞凋亡,加重肾损伤。因此,抑制内质网应激可能通过改善氧化应激减轻肾损伤。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂是一种新型的口服降糖药,在DAPA-CKD研究和CREDENCE研究等多项评价钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂安全性及有效性的研究已证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在糖尿病和非糖尿病患者中均具有改善慢性肾脏病预后的作用,其机制可能源自钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的降压、改善动脉硬化、降尿酸、调节肾脏血流动力学、减轻炎症和氧化应激以及改善肾脏缺氧等作用。早期的部分病例报道提示钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可能有增加急性肾损伤的风险,但在后来的多项大型III期临床试验中并没有观察到任何一例钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂治疗组增加了急性肾损伤的发生率。在EMPA-REG研究及DECLARE研究中,恩格列净治疗组和达格列净治疗组的急性肾损伤发生率较安慰剂组更低。在脂多糖诱导的脓毒症急性肾损伤小鼠中,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂可以逆转肾小管结构损伤,抑制败血症急性肾损伤期间肾脏中的炎症反应、氧化应激和肾小管细胞死亡,改善脂多糖诱导的脓毒症急性肾损伤。在体外和体内实验中,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂均可以通过elf2α-ATF4-CHOP通路抑制内质网应激,减少近段肾小管上皮细胞凋亡,减轻肾损伤。前人的研究已证实,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在部分急性肾损伤中具有保护作用,然而其在造影剂诱导的急性肾损伤中的作用尚不明确。因此,本研究以C57BStudents medicalL/6J小鼠为实验对象,构建符合临床病理特征的造影剂诱导的急性肾损伤模型,给予钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂——达格列净提前干预,探讨钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在预防造影剂诱导的急性肾损伤中的具体作用,以期为临床寻找新的方法预防造影剂诱导的急性肾损伤提供实验依据。材料与方法:取36只SPF级雄性C57BL/6J小鼠,随机分为6组,每组6只。分别为空白对照组(Control)、造影剂诱导的急性肾损伤组(CI-AKI)、溶剂对照组(Vehicle)、达格列净干预组(DAPA+CI-AKI):低剂量达格列净组(LD+CI-AKI)、中剂量达格列净组(MD+CI-AKI)、及高剂量达格列净组(HD+CI-AKI)。造影剂诱导的急性肾损伤模型构建方法为禁水24 h后,依次腹腔注射吲哚美辛、L-NAME,再从小鼠尾静脉注射液碘克沙醇。Vehicle组在造模干预前予以等量溶剂处理;DAPA+CI-AKI在造模前2 h分别予以低、中、高剂量达格列净灌胃。干预后24 h收集血液、尿液及肾脏标本,观察各组小鼠血清肌酐浓度、肌酐清除率、血尿素氮浓度、肾损伤分-1浓度、肾脏病理损伤、TUNEL染色、细胞凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、Casepase-3、Cleaved Casepase-3)表达水平、肾脏DHE染色、血清及肾脏MDA浓度、氧化应激相关蛋白(Nrf2、HO-1)表达水平、血清及肾脏抗氧化酶(SOD、GSH)水平、内质网形态学变化及内质网应激相关蛋白(ATF6、XBP-1)表达Crizotinib体内水平的变化。结果:1.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组血清肌酐浓度\血尿素氮浓度及kim-1分子浓度均明显下降(P<0.001),肌酐清除率均显著升高(P<0.001);肾脏病理损伤均有所缓解,肾小管损伤评分均明显降低(P<0.001)。2.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织凋亡细胞均明显减少,TUNEL细胞阳性率显著降低(P<0.001),肾脏组织Cleaved-Casepase3蛋白表达水平与Casepase3蛋白表达水平比值均明显下降(P<0.001),Bcl-2蛋白含量与Bax蛋白含量比值均显著上升(P<0.05)。3.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织ROS水平均明显降低(P<0.001),MDA含量均明显下降(P<0.001),Nrf2及HO-1蛋白表达水平均明显下降(P<0.001)。4.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组血清及肾脏组织GSH浓度及SOD活力均明显升高(P<0.001)。5.与造影剂诱导的急性肾损伤组相比,达格列净干预组各组肾脏组织电镜下观察到内质网的损伤及扩张均明显减轻,ATF6及XBP-1蛋白表达均明显下降(P<0.001)。结论:1.达格列净干预改善造影剂所致的肾功能下降;减轻造影剂所致的肾脏组织病理损害;缓解造影剂所致的肾脏组织细胞凋亡。2.达格列净干预抑制造影剂所致的肾脏组织的内质网应激,改善肾脏组织的氧化应激水平,从而预防造影剂所致的急性肾损伤。

探讨紫檀芪（pterostilbene）对股骨头缺血性坏死中成骨细胞氧化应激损伤的作用及分子机制。方法 缺氧/缺糖（OGD）方法建立成骨细胞MC3T3-E1氧化应激损伤模型；MTT方法和LDH检测试剂盒分别检测AMG510分子式不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞活力和LDH漏出量的影响；Annexin-Vfluoresceinisothiocyanateconjugateandpropidiumiodide（Annexin-V FITC/PI）方法和caspase-3活性检测试剂盒分别检测不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞凋亡和caspase-3活性的影响；利用ROS检测试剂盒检测不同浓度紫檀芪对OGD损伤的MC3T3-E1细胞ROS水平的影响；Western Blot检测c-mycBioactive peptide和Nrf2蛋白表达量，以证实紫檀芪对c-myc和Nrf2蛋白表达量的影响。结果 紫檀芪（20、24和30 μmol/L）显著提高氧化应激MC3T3-E1的细胞活力（**P<0.01），并且明显抑制LDH漏出量（**P<0.01），Adavosertib纯度细胞凋亡（**P<0.01），caspase-3活性（**P<0.01）和ROS水平（**P<0.01）。另外，紫檀芪（20μmol/L）显著上调氧化应激MC3T3-E1中c-myc和Nrf2的蛋白表达量（**P<0.01）。干扰c-myc表达可有效抑制紫檀芪对氧化应激MC3T3-E1的Nrf2蛋白表达量（**P<0.01）、细胞活力（**P<0.01）、LDH漏出量（**P<0.01）、caspase-3活性（**P<0.01）和ROS水平（**P<0.01）的作用。结论 紫檀芪可通过c-myc调控Nrf2表达量，进而对成骨细胞氧化应激损伤起保护作用，为股骨头缺血性坏死的治疗提供参考价值和理论基础。

目的 探讨獐牙菜苦苷对6-羟基多巴(6-OHDA)诱导PC12细胞损伤的影响及其分子机制。方法 以100μmol/L 6-OHDAAdezmapimod使用方法处理PC12细胞建立帕金森病细胞模型，将PC12细胞分为对照组、6-OHDA组、獐牙菜苦苷低、中、高剂量组(30、60、120μmol/L)、anti-miR-NC组、anti-miR-351-5p组、獐牙菜苦苷(120μmol/L)+miR-NC组、獐牙菜苦苷(120μmol/L)+miR-351-5p组。MTT法检测细胞存活率，采用试剂盒检测乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平，流式细胞术检测细胞凋亡情况，Western blot法检测细胞凋亡相关蛋白表达，RT-qPCR法检测miR-351-5p表达。结果 与对照组比较，6-OHDA组PC12细胞存活率、SOD活性、Bcl-2蛋白表达降低(P<0.05),LDH活性、MDA水平、凋亡率、Bax蛋白表达升高(P<0.05),miR-351-5p表达升高(P<0.05);与6-OHDA组比较，獐牙菜苦苷处理或干扰history of pathologymiR-351-5p表达可升高PC12细胞存活率、SOD活性、Bcl-2蛋白表达(P<0.05),降低LDH活性、MDA水平、凋亡率、Bax蛋白表达(P<0.05);獐牙菜苦苷处理可下调6-OHDA诱导的miR-351-5p表达(P<0.05),且上调miR-351-5p表达逆转了獐牙菜苦苷对6-OHDA诱导PC12细胞损伤的作用(P<0.05)。结论 獐牙菜苦苷可通过www.selleck.cn/products/ag-221-enasidenib下调miR-351-5p表达抑制6-OHDA诱导的PC12细胞凋亡和氧化应激。

Bucladesine浓度目的Taurine使用方法 观察复方铝酸铋颗粒联合三联疗法治疗幽门螺杆菌(Hp)相关消化性溃疡的临床效果及安全性。方法 选取2021年1—12月中国人民解放军陆军第七十三集团军医院收治的Hp相关消化性溃疡患者100例，经随机数字表法分为联合用药治疗组和常规三联治疗组，每组50例。常规三联治疗组患者采用艾司奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素三联治疗，联合用药治疗组患者在常规三联治疗组的基础上联合复方铝酸铋颗粒治疗，2组患者疗程均为4周。比较2组患者临床疗效、Hp根除率，治疗前后胃肠激素、血清炎性因子水平及不良反应。结果 联合用药competitive electrochemical immunosensor治疗组患者治疗总有效率为94.00%,高于常规三联治疗组的80.00%(χ~2=4.332,P=0.037)。联合用药治疗组患者Hp根除率为90.00%,高于常规三联治疗组的72.00%(χ~2=5.263,P=0.022)。治疗4周后，2组患者胃泌素(GAS)、胃动素(MLT)、降钙素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平均低于治疗前，且联合用药治疗组低于常规三联治疗组(P均<0.01);常规三联治疗组与联合用药治疗组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(10.00%vs. 6.00%,χ~2=0.543,P=0.461)。结论 复方铝酸铋颗粒联合三联疗法治疗Hp相关消化性溃疡具有良好的临床效果与安全性，可有效改善患者胃肠激素水平，抑制患者体内炎性反应，值得积极推广。

目的探究LRP8在宫颈癌组织中的表达与临床病理特征及预后的相关性，并探讨LRP8对宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制。方法免疫组化检测LRP8在宫颈癌及癌旁组织中表达情况；根据免疫组化结果将30例宫颈癌组织分为LRP8低表达组和LRP8高表达组，分析LRP8表达与宫颈癌患者年龄、病理学TNM分期、临床分期和组织学分级间相关性；通过GEPIA在线数据库分析LRP8表达与宫颈癌患者总生存期相关性；将LRP8敲减或过表达质粒转染宫颈癌细胞，Western blot检测细胞LRP8表达，CCK-8检测细胞增殖活力，Transwell检测细胞迁移和侵袭能力，Western blot检测细胞β-catenin表达。结果LRP8在宫颈癌组织中表达上调。LRP8高表达与宫颈癌患者较高的病理学T分期、病理学N分期和临床分期及较低的总生存期相关，与患者年龄、病理学M分期和组织学分级无关。敲减LMRTX1133纯度RP8降低宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭能力及β-catenin蛋白表达水平；反之，过表达LRP8增加宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭能力及β-catenin蛋白表达水平Dorsomorphin小鼠。结论LRP8在宫颈癌组织中高表达，其高表达与宫颈癌患者较高的病理学T分期、病理学N分期和临床分期及较低的总生存期相Oncologic pulmonary death关，其可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进宫颈癌细胞增殖、迁移和侵袭。

目的 ：观察伏诺拉生与阿莫西林二联方案根除幽门螺杆菌（Hp）的效果及安全性。方法 ：Hp感染者1 085例，随机分为观察组537例和对照组548例。观察组采用伏诺拉生与阿莫西林二联疗法，伏诺拉生片20 mg,2次/d；阿莫西林胶囊1 000 mg,3次/d，服药14天。对照组采用标准质子泵抑制剂四联疗法，雷贝拉挫钠肠溶胶囊20 mg,2次/d；丽珠维三联4粒，2次/selleckchemd，服药14天。比较两组Hp根除率、药物不良反应发生率及成本-效果比。结果：观察组剔除12例，对照组剔除14例，最终观察组525例、对照组534例按计划完成整个研究。按意向性分析（ITT），观察组Hp根除率为92.7%，高于对照组的81.6%，按符合方案集分析（PP），观察组Hp根除率为94.9%，高composite hepatic events于对照组的83.7%，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应总发生率6.3%，低于对照组的10.8%，差异有统计学意义（P<0.05），最常见的不良反应是恶心。观察组成本-效果比3.33，优于对照组的4.17。结论：伏诺拉生与阿莫西林二联selleck RAD001疗法根除Hp感染较标准四联方案更为有效，安全性更好，治疗成本低。