ALK抑制剂

水性聚氨酯(WPU)具有低有机挥发物排放(VOCs)、绿色、安全等特点,正逐步取代传统的溶剂型聚氨酯。然而,在实际应用中,WPU易遭受细菌或微生物的侵袭,通过形成生物膜造成交叉感染,这不仅缩短材料的使用寿命而且还危害人类的健康。目前可通过添加小分子抗菌剂、金属粒子(Ag、Cu)或纳米粒子(Zn O、Ti O_2)等抗菌剂的方法制备抗菌型WPU,以此制备的抗菌材料存在着耐热性较差、抗菌剂迁移造成环境污染等问题。针对以上问题,本文制备了三种非迁移型抗菌性能优异的WPU材料,主要研究内容如下:(1)通过引入胺类化合物制备了季铵盐类抗菌WPU。将聚碳酸酯二元醇(PCDL)与聚乙二醇(PEG)复合作为软段、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)为硬段、3-二甲胺基-1,2-丙二醇(DMAPD)为扩链剂以及甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)为封GDC-0973生产商端剂合成含叔胺聚氨酯预聚体,引入不同链长的卤代烷进psychiatry (drugs and medicines)行季铵化反应,通过紫外光固化制备季铵盐类WPU薄膜,并研究了DMAPD添加量对材料综合性能的影响。研究结果表明,WPU分子链中的叔胺基团成功地被季铵化,当DMAPD添加量为9 wt%,季铵盐烷基长链数为10时,季铵化程度较高,可指代反应程度的Q值为0.187。WPU薄膜表面具有较好的亲水性,WPU-9-10与WPU-9-12对E.coli、S.aureus抗菌率均达到95%以上,且无抑菌圈。WPU薄膜的拉伸强度随着DMAPD添加量的增加而提高,且引入的季铵盐烷基长链越长,增韧效果越好。但季铵盐的引入对WPU的热稳定性有所降低,在质量损失5%时热失重温度降低到247.5℃。(2)为改善和提高WPU膜的热稳定性和抗菌性能,制备了季鏻盐类抗菌WPU。首先,成功合成了季鏻盐抗菌单体(QPS),并确定了其化学结构和最小抑菌浓度,再将QPS反应接枝至六亚甲基二异氰酸酯三聚体,并与IPDI共同作为硬段,以PCDL为软段、DMAPD和BDO为扩链剂制备季鏻盐水性聚氨酯薄膜。利用FT-IR和NMR研究了QPS的化学结构,并探讨了QPS添加量对季鏻盐类WPU性能的影响。研究表明,QPS作为一种亲水单体可降低WPU分散液粒径,且提高表面电位。当QPS添加量达到3 wt%时,季鏻盐WPU薄膜对E.coli和S.aureus抗菌率均为98%以上,同时其分散液的抑菌圈分别可达到12.96 mm和13.09 mm,说明季鏻盐类WPU抗菌性能优于季铵盐类WPU。此外,季鏻盐类WPU具有良好的热稳定性能。但随着QPS添加量的增加,WPU分子链内的氢键相互作用显著降低,导致材料力学性能下降。(3)为了进一步提高WPU的抗菌和力学性能,制备了抗菌WPU/改性氧化石墨烯复合材料。通过烯丙基三苯基溴化鏻与(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷的烯-巯点击加成反应成功合成了带有硅烷氧基的季鏻盐单体(TPP-OS),并利用缩合反应对氧化石墨烯(GO)进行改性修饰(TPP-GO),再将其应用于所合成的WPU基体中制备水性聚氨酯/改性氧化石墨烯复合薄膜。通过FT-IR和NMR研究,确定了TPP-OS化学结构selleck抑制剂。TPP-GO的XRD图中I_D与I_G的强度比值增大至1.18,提高了纳米粒子的缺陷程度,这说明改性氧化石墨烯的成功制备。研究GO改性前后的抗菌性能,结果表明表面接枝TPP-OS的GO的抗菌性能显著提高。同时SEM研究表明,使用TPP-GO可改善粒子与基体间相容性和界面作用,避免纳米粒子聚集。当TPP-GO添加量为0.5 wt%时,WPU/0.5 TPP-GO复合薄膜对E.coli和S.aureus抗菌率均达到98%以上,表现出优异的抗菌性能。WPU/0.5TPP-GO复合薄膜的最大热失重温度(T_(max1))比纯WPU提高了约20℃,热稳定性能得到提高。同时WPU/0.5 TPP-GO复合薄膜的拉伸强度可达到17.2 MPa,断裂伸长率达到625.1%,力学性能明显提高。

胆道肿瘤发病率KD025供应商逐年上升，整体预后差。临床上通常以治疗目标为导向和临床分期制订治疗策略。对于早期胆道肿瘤，以外科手术为主，力争R0切除，结合术中或术后放疗、肝内消融、术后化疗，采用个体化综合治疗方案。晚期胆道肿瘤患者以全身系统治疗为主，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗Digital PCR Systems，单一手段疗效欠佳，通常需要多种治疗的组合。近年来以多学科综合治疗（multi-disciplinary treatment,MDT）为主的诊疗模式已经成为胆道肿Taurine NMR瘤患者延长生存的重要策略。随着精准靶向治疗以及免疫联合治疗的数据不断被刷新，胆道肿瘤的治疗格局持续改变，迫切需要更加规范、高效的MDT参与到诊疗过程中以提高诊疗水平，为此中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会组织专家制定《中国胆道肿瘤多学科综合治疗专家共识》。

目的 合成并筛选具有优良抗肿瘤、抗炎活性且毒性相对较低的三嗪环类和厚朴酚衍生物。方法 以和厚朴酚和二甲双胍为原料，经Reimer-Tiemann反应、置换反应、环化反应得到目标衍生物，并结合本课题组前期合成的4个类似物，采用Griess法、酶联免疫吸附试验(ELISA)测定了7个三嗪环类和厚朴酚衍生物的体外抗炎活性。以癌细胞株MCF-7、HepG2、A549、HT29、B16和Bel7402为载体，探讨了系列化合物的体外抗肿瘤活性，并分析总结了其构效关系。结果与结论合成了3个全新的三嗪环类和厚朴酚衍生物，目标化合物的结构经HR-ESI-MS、~1H-NMR及~(13)C-NMR谱确证。系列三嗪环类和厚朴酚的构效关系表明，三嗪环的引入显著地提高了和厚朴酚抗肿瘤活性。其中，化合物Ⅱb对B16、Bel7402细胞的IC_(50)值分别为9.17μmol·L~(-1)和7.13μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性药顺铂。化合物Ⅰb和Ⅱc具有良好的炎症抑制活性，能使NO和炎症因子1L-1β、TNF-α显著降低，效果与阳性药布洛芬相当，并且对细胞的毒性相比low- and medium-energy ion scattering前药和厚朴酚显RP56976分子量著降低。该研究结果为抗肿瘤和selleckchem CP-456773抗炎小分子药物的设计和开发提供了有价值的思路。

目的:探讨草酸钙肾结石大鼠模型肾脏组织髓袢细胞亚群基因表达谱特征。方法:通过乙二醇(EG)加1%氯化铵法构建草酸钙肾结石大鼠模型,通过Von Kossa′s组织染色验证模型构建成功。通过单细胞测序方法鉴定髓袢细胞,对比分析草酸钙肾结石大鼠模型肾脏组织髓袢细胞亚群基因表达谱特征,通过Roxadustat体内生物信息学方法进行差异表达基因的GO、KEGG以及GSEA富集分析。结果:相较于对照组,实验组大鼠肾脏组织中发现钙盐沉积区域呈黑色或棕黑色,表明草酸钙肾结石大鼠模型构建成功。单细胞Ceralasertib细胞培养测序分析发现,在实验组髓袢细胞亚群共有差异表达基因3 510个,其中880个表达上调,2 630个基因表达下调;其中LOC499584,白介素7(interleukin 7,Il7),双特异性磷酸酶1(dual specificity phosphatase 1,Dusp1)以及基质Gla蛋白(matrix Gla protein,Mgp)表达上调最为显著;HORMA结构域蛋白质2 (HORMA domain containing 2,Hormad2),LOC361914, JUN二聚体蛋白2 (Jun dimerization protein 2,Jdp2)以及生长抑素-B和血小板反应蛋白1型结构域蛋白(somatomedin-B and thrombospondin type-role in oncology care1 domain-containing protein,Sbspon)表达下调最为显著。KEGG分析发现实验组髓袢细胞亚群氧化磷酸化、肌醇磷酸代谢、赖氨酸降解、胞吞作用等信号通路发生显著改变。结论:本研究首次揭示了草酸钙肾结石大鼠模型肾脏组织髓袢细胞亚群基因表达谱特征,为肾结石的形成及其介导的肾损伤研究提供了一定的参考依据。

目的:本研究拟通过地黄叶总苷干预阿德福韦酯所致肾损害的乙肝小鼠模型,及地黄叶总苷主要有效成分毛蕊花糖苷干预阿德福韦酯损害的HK-2细胞模型。观察地黄叶总苷对阿德福韦酯治疗慢乙肝所致肾损害的治疗效果,并研究其治疗作用的可能机制。方法:1.动物实验:将转基因乙肝鼠用随机数表法分为25只,分为对照组9只和阿德福韦酯组16只,使用阿德福韦酯40mg/Kg(肾损伤模型剂量)每天一次灌胃建立HBV小鼠肾损伤模型,造模1周及2周检测各组肾功能(血肌酐、KIM-1、NGAL)。2周时每组处死4只小鼠。通过荧光定量PCR、蛋白印迹法、免疫组织化学染色检测各组肾脏组织线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin表达,并行透射电镜检测肾脏线粒体自噬现象。以小鼠血清KIM-1、NGAL明显升高为阿德福韦酯肾损伤造模成功标准。小鼠肾损伤模型成功后,将阿德福韦酯组HBV小鼠分为阿德福韦酯加地黄叶总苷胶囊治疗组(予阿德福韦酯1.75mg/kg(正常治疗剂量)每日一次及地黄叶总苷胶囊52mg/kg每日两次灌胃治疗)及阿德福韦酯加生理盐水组(予阿德福韦酯1.75mg/kg(正常治疗剂量)每日一次及生理盐水每日两次灌胃),每组6只,同对照组(予同剂量生理盐水每日两次灌胃治疗)剩余的5只HBV小鼠继续治疗8周。检测肾功能,观察各组肾脏组织形态并通过荧光定量PCR、蛋白印迹法检测各组肾脏组织线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin变化。2.细胞实验:将不同浓度的ADV(0,11.25,22.5,45,90,180μmol/L)和HK-2细胞培养48小时后,观察ADV对HK-2细胞的作用。使用CCK-8试剂盒算出ADV对于HK-2细胞的IC50。再将不同浓度毛蕊花糖苷(0,9.375,18.75,37.5,75,150μmol/L)与加入了ADV半数抑制浓度的HK-2细胞共同培养48 h。观察毛蕊花糖苷对ADV干预后的HK-2细胞的作用,使用CCK-8试剂盒算出毛蕊花糖苷对ADV损害的HK-2细胞EC50。然后in vivo biocompatibility将HK-2细胞分为对照组(正常培养HK-2细胞不加入任何药物),阿德福韦酯组(HK-2细胞与半数抑制浓度的ADV)和阿德福韦酯加毛蕊花糖苷组(HK-2细胞与半数抑制浓度的ADV及半数有效浓度的毛蕊花糖苷)每组培养48小时。各组细胞干预培养后通过荧光定量PCR、蛋白印迹法检测各组HK-2细胞线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin变化。结果:1.动物实验:与对照组相比,阿德福韦酯selleck NMR组造模2周引起HBV小鼠肾功能异常及肾组织病理形态的损伤,且阿德福韦酯组肾组织线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin表达水平升高。透射电镜观察到阿德福韦酯组肾脏组织线粒体自噬现象。与阿德福韦酯加生理盐水组相比,地黄叶总苷胶囊治疗8周,HBV小鼠肾功能较前好转,损伤的肾组织病理形态有所改善,且治疗组线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin表达减低。2.细胞实验:毛蕊花糖苷对于ADV损害的HK-2细胞有保护作用。阿德福韦酯组粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin表达水平升高,且阿德福韦酯加毛蕊花糖苷组线粒体自噬指标LC3、OPTN、PINK1、Parkin表达JNJ-42756493分子量减低。结论:地黄叶总苷对于阿德福韦酯治疗CHB所致的肾功能损害具有保护作用。地黄叶总苷对阿德福韦酯所致的肾损害的保护作用可能部分与抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬有关。

目的 探讨八月札提取genetic architecture物对肝郁脾虚证大鼠结肠组织免疫功能及对p38MAPK信号通路的影响，阐明民族药八月札改善肝郁脾虚证候的药理作用机制。方法 将60只雄性SD大鼠按随机数字表法分为正常组、肝郁脾虚证模型组(以下简称模型组)、八月札高、中、低剂量组、盐酸舍曲林组，每组10只。除正常组外的五组均以慢性束缚、过度疲劳、苦寒破气加饥饱失常法复制肝郁脾虚模型，造模时间为21 d。造模完成后，各治疗组每天按相应剂量药物灌胃治疗，共计14 d。治selleckchem Fulvestrant疗期满后观察比较各组大鼠脾及胸腺指数，检测结肠组织IL-6、INF-γ、IL-2、IL-13含量，结肠组织细胞中P38蛋白激酶(p38MAPK),有丝分裂原和应激活化型蛋白激酶1(MSK1)蛋白和基因表达。结果 模型大鼠造模结束时，与模型组比较，八月札高、中、低剂量组及盐酸舍曲林组胸腺指数升高，脾指数明显下降，结肠组织IL-6、INF-γ含量降低，IL-2、IL-13含量明显升高；结肠细胞中p38MAPK,MSK1蛋白及基因表达水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 八月札提取物可通过调节结肠组织细胞免疫相关因子的表达及对p38MAPK相关信PF-6463922 IC50号通路进行干预，修复肝郁脾虚证大鼠受损的结肠组织结构。

先天性人巨细胞病毒(Human Cytomegalovirus,HCMV)感染会对发育中胎儿的Immunoinformatics approach中枢神经系统(central nervous system,CNS)造成严重损伤,HCMV的致畸机制尚未清楚,也无有效的防治策略。在先天性HCMV感染胎脑中,脑室区(ventricular zone,VZ)和室管膜下区(subventricular zone,SVZ)是HCMV易感区域,其中神经前体细胞(neural progenitor cells,NPCs)是该区域的主要细胞类型,也是HCMV感染的主要靶细胞。NPCs在神经分化过程中优先往神经元方向分化;只在一定信号通路(Notch信号通路)激活条件下,才往胶质细胞分化。神经元间发生结构和功能连接,形成神经网络、完整的大脑皮层;该过程受到多种细胞信号通路的精密VE-822调控,确保大脑有序发育。其中,JAK-STAT3通路对于调控NPCs分化以及自我更新至关重要。本实验室前期建立的HCMV感染人NPC细胞模型中,我们发现HCMV感染NPCs会导致其标志物分子下调及分化异常。为了进一步研究HCMV致畸机制,通过筛选我们发现HCMV感染可引起NPCs中的细胞因子信号转导抑制分子3(Suppressors of cytokine signaling 3,SOCS3)的显著增加;SOCS3是JAKSTAT3通路的负调控因子,也是参与维持NPCs多能性及调控分化的关键蛋白。进一步筛选发现,HCMV的蛋白激酶p UL97可激活SOCS3转录并上调SOCS3表达。经p UL97-宿主蛋白相互作用质谱组学分析,鉴定出转录Staurosporine配制因子(Regulatory factor X 7,RFX7)参与调节SOCS3的表达;p UL97可磷酸化并活化RFX7,磷酸化RFX7结合SOCS3启动子增强SOCS3的转录。在NPCs中分别敲降p UL97和RFX7,都可以阻断HCMV感染对SOCS3的上调效应。在NPCs中过表达SOCS3损伤了其增殖、迁移和自我更新能力;SOCS3的高表达影响了体内NPCs的迁移和分化,使大脑皮层发育受损。另外,在先天性CMV感染小鼠模型中,CMV感染可显著诱导胎脑中SOCS3的表达,提示SOCS3在先天性CMV神经损伤中的起到了重要作用。本研究阐述了HCMV p UL97通过激活RFX7调控SOCS3表达的机制,揭示了SOCS3的持续高表达对神经发生的负面影响,这些发现有助于阐明先天性CMV感染引起的发育性神经致病机制。

目的探究多药耐药蛋白1a(MultidrugErastin resistance protein 1a,Mdr1a）对苯甲酰新乌头原碱（Benzoylmesaconine,BMA）的镇痛和抗炎活性、神经和心脏毒性以及体内暴露的调控作用。方法Mdr1a~(-/-)和野生型FVB小鼠分别灌胃20 mg·kg~(-1)BMA后，采用醋酸致疼痛扭体模型和角叉菜胶诱导急性炎症模型来考察Mdr1a对BMA的镇痛和抗炎活性的调控作用，同时采用脑和心脏组织病理切片和ELISA法考察Mdr1a对BMA神经和心脏毒性的调控作用。Mdr1a~(-/-)和野生型FVB小鼠静脉注射1 mg·kg~(-1)或灌胃20 mg·kg~(-1)BMA后，采用超高效液相-质谱（UHPLC-MS/MS）技术测定小鼠各组织和血浆中BMA的浓度，考察Mdr1a对BMA组织分布及药动学特征的影响。采用在体单向肠灌流更多模型考察Mdr1a对BMA肠道吸收的影响。结果口服20 mg·kg~(-1)BMA后，Mdr1a~(-/-)小鼠的疼痛扭体次数较野生型FVB小鼠下降60.82%(P<0.05），足肿胀率无明显变化。与野生型FVB小鼠相比，Mdr1a~(-/-)小鼠口服BMA 8 h后海马DG区和CA区可见明显的锥体细胞核固缩，S100B钙结合蛋白水平增加了0.60倍，脑和心脏中BMA的含量分别增加了3.12和2.64倍（P<0.05），但心肌组织未见异常，肌酸激酶水平也无明显变化。组织分布结果显示，静注BMA 0.5和2 h后，与野生型FVB小鼠相比，Mdr1Aortic pathologya~(-/-)小鼠的脑、心脏、肾脏、结肠和血浆中BMA的含量均显著上升（P<0.05）。药动学实验结果表明，与野生型FVB小鼠相比，BMA在Mdr1a~(-/-)小鼠上的生物利用度（F）增加了4.53倍，同时，口服20 mg·kg~(-1)BMA后，药时曲线下面积（AUC_(0-t)）和AUC_(0-∞)分别增加了1.46和2.63倍，清除率（Cl）和表现分布容积（V_d）分别降低了66.13%和78.85%(P<0.05）。肠灌流实验结果表明，与野生型FVB小鼠相比，BMA在Mdr1a~(-/-)小鼠十二指肠上的有效表观渗透系数，吸收率和吸收量分别显著增加了4.00、3.96和3.96倍（P<0.05）。结论Mdr1a通过改变BMA的组织蓄积、体内暴露量和肠道吸收，参与调节BMA的镇痛作用和神经毒性，但BMA的抗炎作用和心脏毒性可能与Mdr1a的缺失无关。

脓毒症是一种由病原微生物侵入机体后引起大量炎症因子释放Institutes of Medicine，导致免疫系统紊乱，进而影响多个器官的一种全身炎症反应综合征。脓毒症引起的心肌损伤（SIMI）是导致脓毒症患者死亡的主要原因之一。目前传统治疗SIMI的药物疗效依旧不乐观，临床上尚未出现SIMI治疗完全有效的药物。近年来，大量的基础研究提示某些植物化学或生物活性类药物显示出强大的SIMI治VE-822研究购买疗效果。植物化学物质主要包括多酚类化Barasertib合物、萜类以及皂苷类、生物碱类等，可通过减轻炎症反应、减弱氧化应激、改善代谢等来发挥预防及治疗SIMI的作用。生物活性物质主要包括激素、细胞因子、维生素和生物色素等，可以针对相应抗炎靶点或通路来下调炎症因子表达或抑制细胞死亡，从而改善SIMI。还有一些其他药物，如抗组胺药、抗心绞痛药和镇痛类药等，也显示出强大的治疗效果，可为SIMI的治疗提供新的研究方向。

目的 分析超声引导下前锯肌平面阻滞对乳腺癌手术后疼痛综合征的预防效果。方法 选取2020年12月至2022年11月期间南阳市中心医院收治的乳腺癌术后患者总共102例进行研究，经随机数表法分成对照组(全身麻醉)、观察组(超声引导下前锯肌平面阻滞)各有51例。观察两组术后不同时间INCB018424点的视觉模拟量表(VAS)得分；围术期镇静以及镇痛药物应用情况；手术前后丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、髓过氧化酶(MPO)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、白介素-18(IL-18)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平；术后1个月、术后3个月及术后6个月疼痛综合征出现情况。结果 观察组术后1 h、术后2 h、术后4 h、术后8 h、术后24 h的VAS得分低于对照组，差异有统计学意义(P <0.05)。观察组术中瑞芬太尼、丙泊酚使用量及术后舒芬太尼使用量低于对照组，差异有统计意义(P <0.05)，术后首次按压时间长于对照组，差异有统计意义(P <0.05),48 h内有效按压次数少于对照组，差异有统计意义(P <0.05)。术前，两组MDA、SOD、MPO、IL-6、IL-10、IL-18及TNF-α水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；术后，观察组MDA、SOD、MPprotamine nanomedicineO、IL-6、IL-10、IL-18及TNF-α水平低于对照组，差异有统计意义(P <0.05)获悉更多。观察组术后1个月、术后3个月及术后6个月的疼痛综合征占比低于对照组，差异有统计意义(P <0.05)。结论 超声引导下前锯肌平面阻滞对乳腺癌手术后疼痛综合征预防效果理想，能减轻患者术后的疼痛感、氧化应激反应以及炎症反应，减少围术期镇静以及镇痛药物使用，值得采用。