ALK抑制剂

目的:调查分析老年医学科冠心病患者不同抗血小板药物服用及其临床病情。方法:本研究为一项单中心横断面研究，选取2021年12月至2022年6月在中南大学湘雅医院老年医学科心血管亚专科住院的冠心病患者，调查分析患者单用或双联抗血小板药物服用情况和临床病情资料。结果:共纳入347例冠心病患者，年龄为(6medical mobile apps5.2±10.1)岁，氯吡格雷是服用率最高的抗血小板药物，且随着冠脉靶病变支数的增加，氯吡格雷服用率明显增加(P<0.05);双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)方案中阿司匹Puromycin核磁林联合氯吡格雷应用最为广泛(P<0.05)。在靶血管病变支数不同的各组中，阿司匹林服用率均高于吲哚布芬(P<0.05);与服用阿司匹林的患者比较，服用吲哚布芬的患者年龄大，血肌酐水平高，合并慢性胃病比例高，血小板聚集率水MK-1775临床试验平高(P<0.05)。结论:氯吡格雷在冠心病患者中是最常用的抗血小板药物；在DAPT中阿司匹林联合氯吡格雷服用率最高；与阿司匹林相比，在合并慢性胃炎、血肌酐水平高和高龄患者中吲哚布芬服用率明显增加。

肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度的肾功能损害等为临床表现的肾脏疾病，其中以IgA肾病（IgAN）、特发性膜性肾病（IMN）、狼疮性肾炎（LN）、糖尿病肾病（DKD）多见。雷公藤多甙是从卫矛科植物雷公藤根中提取精制而成的一种脂溶性混合物，具有抗炎、改善氧化应激、保护足细胞、减轻肾损伤等作用，被称为“PLX5622半抑制浓度中草药激素”。在IgA肾病治疗中，雷公藤多甙能抑制体内IgA的生成及在肾组织的沉积，从而提高疾病缓解率和改善肾功能。雷公藤多甙可以显著降低炎性细胞因子的产生，改善氧化应激，减轻炎症反应，在IMN治疗中联合免疫抑制剂或激素治疗过程中获得较高的疾病缓解率。雷公藤还可以抑制雌激素发挥作用，在活动期或难治性LN的治疗中常与激素和免疫抑制剂等联合使用，既可有效地改善患者的肾功能，又降低药物不良反应。另外雷公藤多甙还能通过抑制炎症保护足细胞，减轻肾小球硬化，TB and other respiratory infections延缓肾损伤，寻找更多在表现为大量蛋白尿的DKD患者治疗中应用广泛。

慢性乙型E coli infections肝炎是威胁人类健康的病毒性传染疾病,病毒感染一直影响着人类健康。临床上用于治疗慢性乙型肝炎的药物都有其自身的局限性。以核苷类药物和α-干扰素为例,核苷类药物的长期治疗会导致耐药性;α-干扰素面临脱靶或副作用的问题。然而接种疫苗只能预防作用,对感染者无效。因此,迫切需要发现新靶点和新的作用机制的药物。天然产物作为新药的重要来源,发现生物活性天然产物为治疗人类疾病的新靶点和机制提供了机会。然而,如何有效地找到活性化合物是天然产物研究的一大挑战。以前,民族药理学知识、生物活性提取物的筛选和生物测定指导的分离激发了活性天然产物的发现。近年来,基于生物活性的分子网络显著提高了发现活性天然产物,进而提高发现药物先导的效率。倍半萜基本碳骨架由十五个碳原子组成,这类化合物主要分布在植物中,由于生长环AZD1152-HQPA生产商境和温度不同,会产生多种多样的倍半萜类化合物,使此类化合物成为萜类最大的群落。更有趣的是,倍半萜类化合物还具有丰富的生物活性作用,尤其是倍半萜内酯,具有selleck S63845抗病毒等作用,所以针对抗病毒倍半萜类化合物的研究一直是非常重要的研究领城之一。为此,本研究论文构建抗病毒倍半萜分子网络库,对酸叶下珠中抗乙肝病毒活性倍半萜类分子开展研究。首先,本论文第一章对治疗乙型肝炎药物现状和抗乙肝病毒(HBV)天然产物进行了系统的文献综述,总结了天然产物的结构多样性和生物相关性,是寻找新的治疗乙肝药物的源泉,为抗HBV活性的天然产物的研究提供参考。其次,现代药物发现的瓶颈之一是药物筛选的化学多样性的局限性,如何从纷繁复杂的植物类群和结构类群中,快速发现化学多样的天然分子一直是需要解决的科学问题。基于具有相似结构的化合物可能具有相似的活性,化学信息学计算化学中二维结构相似度搜索在药物研发中起着非常重要的角色。因此,本论文第二章提出基于R语言中两个内运行的化学信息包Chemmine R和Chemmine OB,来实现化学结构相似度计算,利用“cluster＿louvain”进行聚类分析,不同的社区提供不同颜色进行标记,寻找倍半萜优势骨架,解决结构多样性的盲点,快速发现化学结构相关性,找到具有抗HBV活性化合物,值得进一步开展深入研究的倍半萜骨架类型,推进抗乙肝病毒先导分子的发现。最后,本论文第三章基于上述分子网络,选择了西双版纳产的酸叶下珠(Phyllanthus acidus Skeel.)开展化学成分及抗HBV活性研究。采用大孔树脂(MCIgel-CHP-20P)、正相硅胶、反相硅胶(ODS和RP-18)、葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)及羧基硅胶等多种柱层析以及半制备HPLC分离技术,再通过多种鉴定手段进行结构鉴定,共分离鉴定了24个化合物,20个倍半萜类化合物和4个黄酮类化合物。20个倍半萜类化合物鉴定为phyllanthacidoids A-G(1-7)、phyllanthacidoids I-O(8-14)、phyllanthacidoids Q-R(15-16)、phyllanthacidoid acid methyl ester(17)、phyllanthacidoid acid(18)、phyllanthacidoid A1(19)及phyacidusin B(20);4个黄酮类化合物鉴定为quercetin-3-rhamnoside(21)、7-O-methylmyricitrin(22)、kaempferol 3-O–Lrhamnopyranoside(23)以及(E)-piceid(24),其中化合物21和化合物22首次从酸叶下珠中分离得到。根据抗乙肝病毒活性测试结果,表明这类倍半萜分子具有显著抗HBV活性。综上所述,本文将化学信息学化学计算和植物化学有机结合,再基于具有相似结构的化合物可能具有相似活性,进行二维结构相似度计算,寻找抗HBV活性的潜在化合物,为新药的研发提供一种科学思路。其次利用云南丰富的天然资源,选择西双版纳产的酸叶下珠进行化学成分研究,共分离鉴定了20个降没药烷型倍半萜类化合物,并验证了化学计算的有效性,本研究结果为未来寻找新的治疗乙肝的先导化合物提供科学的参考和依据。

目的Regorafenib纯度 探讨小凹蛋白1(Cav1)的磷酸化在大鼠脑缺血/再灌注后神经功能损伤中的作用机制。方法 将大鼠随机分为假手术组(sham)、模型组(model)和抑制剂组(PP2)。用改良神经功能缺损评分(mNSS)评价大鼠神经功能，氯化三苯基四氮唑(TTC)染色检测脑梗死体积，Nissl染色检测脑缺血/再灌注后组织形态，Tunel染色检测梗死灶周围细胞凋亡数量EPZ-6438作用，Western blot和免疫荧光检测脑梗死周围组织中p-Cav1、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和离子钙结合接头分子1(Iba1)的表达。结果 与假手术组相比，模型组大鼠mNSS评分增加(P<0.05);脑梗死体积明显增加(Infectious diarrheaP<0.05),尼氏体数量减少(P<0.05);凋亡细胞数量增加(P<0.05);p-Cav1、GFAP和Iba1蛋白的表达量上调(P<0.05)。而抑制剂PP2能减轻上述指标的变化，保护脑缺血/再灌注损伤大鼠神经功能(P<0.05)。结论 抑制p-Cav1可以改善大鼠脑缺血/再灌注后神经功能，其机制可能与抑制胶质细胞激活及相互作用有关。

目的：探讨TX、GX、NX方案治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效观察及对患者远期预后的影响。方法：回顾性分析2016年11月～2018年10月本院收治的98例晚期三阴性乳腺癌患者的临床资料，根据治疗方案的不同将其分为TX组(n=32，购买MLN8237多西他赛联合卡培他滨)、GX组(n=34，吉西他滨联合卡培他滨)以及NX组(n=32，长春瑞滨联合卡培他滨)。比较三组近期疗效、不良反应、炎性因子、远期生存率。结果：TX组临床总有效率为(78.13%)高于GX组总有效率(73.53%)、NX组总有效率(71.88%)；TX组不良反应总发生率为(25.00%)高于GX组总发生率(23.53%)、NX组总发生率(21.88%)。治疗后三组CRP、IL-6、TNF水平均出现降低；三组远期生存点击此处率比较无差异。结论：TX、GX、NX方案治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效Blue biotechnology、安全性、远期生存率相近，临床可根据患者需求选择药物治疗。

目的 从中药筛选具有潜在抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)活性的成分，进一步从原子水平揭示其抑制SARS-CoV-2表面刺突蛋白（S蛋白）受体结合域（RBD）与血管紧张素转化酶2 (ACE2)结合的内在机制。方法 检索新型冠状病毒（简称“新冠肺炎”）治疗中药处方，构建“新冠肺炎中药候选活性成分数据库”。用具有ACE2抑制活性的小分子化合物构建HipHPLX4032使用方法op药效团模型，并对“新冠肺炎中药候选活性成分数据库”中活性成分筛选。采用分子对接和分子动力学模拟方法研究候选活性成分与ACE2的结合方式及其对SARS-CoV-2 S蛋白与ACE2识别的影响。结果 本文通过中药处方挖掘和分子动力学模拟，从143个新冠肺炎治疗中药处方中筛选出10种可与SARS-CoV-2 S蛋白/人源ACE2识别位点结合的中药成分。其中，枇杷叶主要活性成分23-trans-p-coumaryhormentic acid与ACE2具有最高的亲和力，且23-trans-p-coumaryhormentic acid的结合可有效阻断SARS-CoV-2 S蛋白与宿主细胞ACE2的结合。结论 本文通过虚拟筛选发现了SARS-CoV-2潜在抑制剂分子23-trans-p-young oncologistscoumaryh更多ormentic acid，同时从原子水平预测了其抑制SARS-CoV-2 S蛋白与ACE2结合的内在机制，这将为SARS-CoV-2特异性抗病毒药物的研发提供理论依据。

利用生物信息学方法，从石榴(Punica granatum Linn.)品种‘突尼斯’(‘Tunisia’)基因组中鉴定自噬相关基因(ATG)家族成员，并对其蛋白质理化性质、染色体定位、基因结构、系统进化、共线关系和表达模式进行了分析。结果表明：从石榴基因组中共鉴定出58个ATG基因，定位在8条染色体上。58个石榴ATG家庭成员可分为6个亚族。58个石榴ATG基因中3对基因存在共线关系；石榴www.selleck.cn/products/PF-2341066与D-Lin-MC3-DMA NMR拟南芥[Arabidopsis thaliana(Linn.) Heynh.]和葡萄(Vitis vinifera Linn.)ATG基因EUS-guided hepaticogastrostomy家族成员间分别存在45和41对共线关系。转录组数据挖掘显示：PgVTI12b-1、PgATG1b-1、PgATG8h-1、PgATG8c-2和PgATG8c-3 5个基因在ABA缓解干旱胁迫的响应中差异表达；NaCl胁迫下，石榴根和叶中分别有11和8个ATG基因差异表达，且PgATG6b、PgTORb和PgATG1b-2基因在根和叶中均差异表达。实时荧光定量PCR验证发现石榴ATG基因的表达模式与转录组结果基本一致。综合分析结果表明：PgVTI12b-1、PgATG1b-1、PgATG8h-1、PgATG8c-2和PgATG8c-3基因参与石榴叶对ABA缓解干旱胁迫的响应，而PgATG6b、PgTORb和PgATG1b-2基因则同时参与石榴根和叶对NaCl胁迫的响应。

胆汁酸作为胆固醇的代谢产物,它不仅具有促进肠道营养物质吸收和运输膳食脂质等生理功能,还能作为信号分子参与到机体的代谢调控中。法尼酯衍生物X受体(FXR)是所有胆汁酸核受体中被胆汁酸专一识别的受体,它在调节胆汁酸稳态以及糖脂代谢中发挥着重要作用。随着代谢综合征和肥胖发病率的增加,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经成为了全球最常见的慢性肝病,进一步进展可发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化和肝硬化,直至肝细胞癌(HCC)。NAFLD患者除了肝脏脂肪变性外,还存在肥胖、二型糖尿病或代谢失调等症状。肥胖的存在与导致严重脂肪变性的早期肝病密切相关,超过1/4的NAFLD合并二型糖尿病的患者会发生进展期肝硬化更多。FXRTORCH infection受体拮抗剂在动物模型中表现出了很多有益的效果,例如改善代谢紊乱、降低肝脏胆固醇、减轻炎症等。但目前所报道的FXR受体拮抗剂主要是内源性胆汁酸,以及一些合成的小分子化合物,研究热度和研究进展都远不及激动剂。因此,新型的FXR受体拮抗剂亟待开发,这不仅可以为代谢性疾病的治疗提供新的策略,还有望成为FXR受体研究的重要工具。本课题通过对天然产物进行结构改造来模拟内源性胆汁酸的策略,设计并合成新型的FXR受体拮抗剂。从胆固醇出发,对其结构进行改造,通过将胆固醇的C环打开,在胆固醇原有的结构上引出羧基侧链,设计合成了一系列结构新颖的FXR受体拮抗剂。其中化合物F12表现出了良好的FXR受体拮抗活性(IC_(50)=4.6μM),在小鼠体内可以抑制肠道FXR受体下游基因的表达,但同时也影响了肝脏中FXR受体基因的表达。其次,通过相似的设计思路,对去氢表雄酮进行结构改造,我们也发现了一系列具有FXR受体拮抗活性的化合物,具有进一步结构改造的潜力。其中化合物D6表现出了较强的FXR受体拮抗活性(IC_(50)=1.2μM),在小鼠体内可以选择性地抑制肠道FXR受体下游基因的表达,对肝脏没有影响。这些新型类天然活性分子为进一步深入探selleck Smoothened Agonist讨FXR受体拮抗剂作为代谢性疾病治疗的先导化合物提供新的起点。

为减少锚碇大体积混凝土结构内外产生较大温差而引起的混凝土收缩开裂，将粉煤灰与自主研制的水化热抑制剂掺入混凝土中，探究水化热抑制剂对水泥流动度与凝结时间及不同掺量的粉煤灰与水化热抑制剂对大体积混凝土温缩变形性能的影响。结果表明：大体积混凝土早期水化温度随粉煤灰与水SAG纯度化热抑制剂掺量的增加而降低，且水化温度峰值出现后移现象；大体积混凝土的微应变随粉Hereditary anemias煤灰与水化热抑制剂掺量的增加而降低，且水化热抑制剂在较低掺量时对水化的抑制效果更明显；未掺粉selleckchem Adavosertib煤灰的混凝土7 d龄期的收缩值已超过180 d龄期的70%,而掺粉煤灰的混凝土在7 d收缩值仅占180 d龄期的50%左右，在28 d才达到180 d收缩值的70%,在此基础上复掺水化热抑制剂的混凝土要达到180 d的收缩的70%需要45 d。综合作用效果与成本考虑，推荐采用内掺40%粉煤灰与外掺0.2%的水化热抑制剂进行锚碇大体积混凝土的配制。

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)数目众多,功能广泛,几乎参与生物体内所有生理活动的调控,其表达的异常和功能的失调会引发不同疾病,是令人瞩目的药物治疗靶点。GPCR超家族中,B2家族的黏附类G蛋白偶联受体(Adhesion GPCRs,a GPCRs)是成员数目第二多的亚家族,在多种生理过程及疾病的发生发展中都发挥着重要作用。a GPCR是一类结构与功能都很特殊的受体,拥有巨大的N端胞外区和经典七次跨膜螺旋结构,具有细胞黏附和信号转导的双重功能。a GPCR的N端胞外区富含黏附因子结构域,可以与细胞外的黏附分子发生相互作用来介导细胞–细胞间的信号交流,其跨膜区在受体激活后会发生构象变化并通过偶联不同信号蛋白来进行信号的跨膜转导。黏附因子结构域和跨膜区之间由一个保守的自剪切结构域连接,大部分a GPCR的自剪切结构域能自发水解断裂形成NTF(N-terminal fragment)和CTF(C-terminal fragment)两个蛋白片段。目前该家族中大部分成员仍是孤儿受体,其内源性配体未知,生理功能不明确,相关的激活机制研究也较少,严重制约了人们对该家族受体的了解,限制了其作为药物靶标的潜力。因此,从结构与功能角度来阐明该家族受体的激活机制、了解该类受体行使细胞黏附与信号转导BMS-354825分子量双重功能的分子机制,一直是该领域内重要的亟待解决的科学问题。本论文选取了多个具有代表性的a GPCR作为研究对象,并针对不同受体的自剪切能力、配体分子、下游G蛋白通路等特点展开结构与功能研究,主要包括生理状态下不能进行自剪切的ADGRA2受体和生理状态下能进行自剪切的ADGRE5、ADGRL3、ADGRF1、ADGRD1受体的激活机制研究;ADGRE5与CD55蛋白配体、ADGRL3与FLRT3蛋白配体的相互作用模式研究,以期更全面、更综合地了解a GPCR家族受体的激活机制,解释a GPCR胞外区蛋白配体对受体结构与功能调控的分子机理,认识不同a GPCR结构与功能上的共性与特性,弥补这方面研究的空白。在对a GPCR激活机制的研究中,本文对多个Bioactivity of flavonoids受体进行了系统的基因改造优化与表达纯化条件优化,成功获得了多个蛋白性质较理想的样品,并尝试运用X射线晶体衍射法或单颗粒冷冻电镜技术解析其非激活态结构;随后本研究还通过组装a GPCR–G蛋白复合物来稳定a GPCR的激活态构象,以解析其处于激活态的结构。经过长期探索,最终本文成功解析了激活态ADGRF1和ADGRD1与G蛋白复合物的结构,并开展了深入的功能研究。结合功能实验结果与结构数据分析,本文首次揭示了a GPCR家族受体独特的拴系短肽激活模式(Tethered-stalk peptide agonism)的分子机制,阐明了a GPCR上的短茎多肽与跨膜区的相互作用模式,并探讨了a GPCR自剪切能力对受体自激活过程的影响;同时,本文还比较了不同a GPCR受体在激活过程中关键基序的构象变化差异和G蛋白作用界面差异,体现了不同a GPCR在结构与功能上的特点;此外,本研究还利用质谱实验鉴定了对ADGRF1的激活具有调控作用的脂分子LPC(Lysophosphatidylcholine)的结构,并探索了前期文献中报道的小分子配体synaptamide在ADGRF1中的潜在结合位点。这些研究成果不仅拓展了对a GPCR激活机制的了解,也为后续相关的结构与功能研究打下了基础、指明了方向。在对a GPCR与胞外区蛋白配体复合物的结构研究中,本文对跨细胞呈递蛋白配体CD55和FLRT3进行了基因改造与表达纯化条件方面的优化,并获得了高质量的配体蛋白;随后本研究还探索了不同亚型的ADGRE5受体、不同表达纯化方法对ADGRE5–CD55蛋白复合物的影响,对复合物的组装做出了大量尝试;另外,本研究还对ADGRL3–FLRT3蛋白复合物进行了一系列优化,并成功获得了性质较佳的复合物样品进行电镜实验。这些研究工作在生化实验上对不同a GPCR–蛋白配体复合物进行了表征与验证,并为获得高质量复合物样品进行结构解析做出了大量探索,为揭示a GPCR胞外区蛋白配体调控受体功能的分Ferrostatin-1供应商子机制打下了基础。