ALK抑制剂

甘草药用价值高，配伍应用广泛，在中药方剂配伍中使用频率最高，被称为“国老”“众药之主”，特征活性成分以甘草苷、甘草酸、甘草素、甘草查尔酮等为主，其基于传统和现代药理学理论，在不同的配伍应用中通过不同的作用机制发挥相应的功效。该文首先基于甘草补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急plant molecular biology止痛、调和诸药的传统药理，应用本草考证的方法对其配伍应用和机制进行了分析，发现其可通过“补”“和”“调”在配伍中发挥相应功效，如配伍人参、白术等补药用于补益五脏是基于其强大的补虚作用，配伍芍药、附子等用于多种急症和痛症是基于其缓和药Lorlatinib采购力、药性的作用，配伍大黄、芒硝用于降其烈性是基于其调和药性及机体的特性等。应用数据挖掘和网络药理学的方法对其现代药理配伍的应用规律和机制进行了分析，发现现代临床方剂常配伍甘草用于抗炎、保护心脑血管及神经、抗病毒、抗肿瘤，配伍麻黄、黄芩用于抗炎，配伍竹茹、丹参、枳实用于保护心脑血管，配伍麦冬、川芎用于保护神经等，同时确定了其特征性成分发挥相关作用的BAY 73-4506使用方法重要靶点为蛋白激酶B(Akt)1、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）、表皮生长因子受体（EGFR）等，其中发挥心脑血管保护作用的重要特征通路为酪氨酸激酶抑制剂耐药性通路、环磷酸鸟苷（cGMP）/PKG信号通路，发挥神经保护作用的重要特征通路为癌症中的蛋白多糖通路等，以期为甘草的合理配伍应用提供一定的基础和思路，同时为广大中药复方的配伍应用研究提供一定的方法和借鉴意义。

目的 探讨老年脑梗死后血管性认知功能障碍(VCI)的危险因素selleck合成及与血清同型半胱氨酸(Hcy)、淀粉样蛋白A(SAA)、Tau蛋白的关系。方法 我院收治疗的106例老年脑梗死患者，根据是否合并VCI分为VCI组(n=46)及非VCI组(n=60),比较两组临床资料及血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平，分析影响老年脑梗死后VCI的危险因素及血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平在老年脑梗死患者VCI评估中的应用价值。结果 两组年龄、文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、血管范围、卒中后抑郁症(PSD)发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05);VCI组血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平高于非VCI组(P<0.05);文化程度、高血压病史、糖尿病病史、梗死部位、PSD发生均为影响老年脑梗死后VCI的独立危险因https://www.selleck.cn/products/azd9291.html素(P<0.0biomolecular condensate5);单独检测及联合检测血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平的AUC分别为0.740、0.842、0.774、0.951,均可作为评估老年脑梗死患者VCI的效能指标(P<0.05)。结论 老年脑梗死后VCI患者血清Hcy、SAA、Tau蛋白水平异常升高，可作为临床早期筛查指标，而文化水平、高血压、糖尿病病史、梗死部位、PSD均是VCI的发生的独立危险因素。

目的 比较不同胰岛素给药方式用于妊娠期糖尿病(GDM)患者血糖控制的临床效果。方法 选取2020年12月—2021年12月武汉市汉阳医院产科门诊收治的GDM确诊患者100例，采用随机数字表法分为胰岛素泵组和皮下注射组，每组50例。皮下注射组予门冬胰岛素注射液多次皮下注射治疗，胰岛素泵组采用胰岛素泵给药方式治enamel biomimetic疗，2组均治疗1个月。比较2组治疗效果，治疗前后相关指标(空腹血糖恢复正常时间、胰岛素总用量、低血糖出现次数、血糖最大波动幅度)与血糖(空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白)水平变化。结果 胰岛素泵组患者治疗总有效率为100.00%，高于皮下注射组的80.00%(χ~2=11.111,P=0.001);胰岛素泵组空腹血糖恢复正常时间、胰岛素总用量、低血糖出现次数及血糖最大波动幅度均低于皮下注射组(寻找更多P <0.01);治疗1个月后，2组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均较治疗前降低，且胰PF-02341066 NMR岛素泵组低于皮下注射组(P <0.05或P <0.01)。结论 相较于多次胰岛素皮下注射，胰岛素泵给药用于GDM患者血糖控制的临床效果更为确切，可减少胰岛素使用量，且可有效控制血糖波动，值得临床推广应用。

目的 探讨老年肺癌患者化疗后发生肺部感染的情况及其相关危险因素，为临床制定肺部感染的预防措施提供参考依据。方法 回顾性分析2019年1月至2021年8月中国人民解放军东部战区总医院淮安医疗区收治的278例老年肺癌化疗患者的临床资料，根据患者肺部是否发生感染将其分为未感染组（242例）和感染组（36例）。统计老年肺癌患者化疗后发生肺部感染的情况；采用单因素分析两组患者的临床资料，并采用多因素Logistic回归分析模型筛选老年肺癌化疗患者发生肺部感染的危险因素。结果 278例老年肺癌化疗患者的肺部感染发生率为12.95%(36/278)；单因素分析结果显示，感染组年龄>65岁、合并糖尿病、合并慢性阻塞性肺疾病、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、化疗前卡式评分（KPS）评分≤80分、化疗药物种类两种及以上、化疗时间>2个周期、化疗后血清白蛋白水平≤30 g/L、化疗后血清血红蛋白水平≤90 g/L的患者占比均显著高于未感染组（均P<0.05）；多因素Logistic回归分析结果显示，年龄>65岁、合并糖尿病、合并慢性阻塞性肺疾病、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、化疗前KPS评分≤80分、化疗药物种类两种及以上、化疗时间>2个周期、化疗后血清白蛋白水平≤30 g/L均为selleck化学老年肺癌化疗Cobimetinib浓度患者肺部感染发生的独立危险因素（OR=2.980、2.710、3.010、2.550、3.077、3.010、2.445、3.582，均P <0.05）。结论 年龄>65岁、合并糖尿病、合并慢性阻塞性肺疾病、TNM分期Ⅲ～ⅣTargeted biopsies期、化疗前KPS评分≤80分、化疗药物种类两种及以上、化疗时间>2个周期、化疗后血清白蛋白水平≤30 g/L均是影响老年肺癌化疗患者发生肺部感染的危险因素，临床可据此制定防治措施以降低老年肺癌化疗患者肺部感染的发生风险。

目的观察麝香乌龙丸对膝关节骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)患者血清中白细胞介素1(interleukin-1, IL-1)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β,TGF-β1)、基质金属蛋白酶3(matrix metalloproteinase3,MMP3)、基质金属蛋Immune biomarkers白酶抑制剂1(tissue inhibitors of metalloproteinase1,TIMP-1)表达的影响。方法采用前瞻性队列研究方法,观察对象来自于2016年3月至2018年6月华北理工大学附属医院风湿免疫科门诊的KOA患者,应用随机数字表分为两组,即治疗组(麝香乌龙丸治疗)46例和对照组(抗骨增生片治疗)46例。治疗组采用麝香乌龙丸治疗,每次30粒,2次/d;对照组采用抗骨增生片治疗,每次4片,2次/d。治疗周期均为8周。取治疗组和对照组患者血清,采用酶联免疫吸附试验法检测血点击此处清中IL-1、TGF-β1 、MMP3、TIMP-1的含量,并统计分析两组治疗后相关指标的差异。结果治疗组完成46例,对照组完成44例。治疗后,IL-1水平分别为治疗组(30.99±2.CCRG 81045细胞培养80) μg/L、对照组(32.90±2.84) μg/L,两组间比较差异有统计学意义(t=3.21,P0.001);TGF-β1水平分别为治疗组(214.87±17.30) μg/L 、对照组(208.85±15.53) μg/L ,两组间比较差异无统计学意义(t=1.73,P=0.08);TIMP-1水平治疗组(139.60±6.79) μg/L 、对照组(135.09±6.16) μg/L ,两组间比较差异有统计学意义(t=3.29,P0.001);MMP3水平治疗组(1.19±0.10) μg/L、对照组(1.23±0.06) μg/L ,两组间比较差异有统计学意义(t=2.28,P=0.03);TIMP1/MMP3比值治疗组111.04±8.81、对照组118.46±12.06,差异有统计学意义(t=3.34,P0.001)。结论麝香乌龙丸可以降低IL-1 、MMP3水平;升高TGF-β1 、TIMP-1和TIMP1/MMP3比值的表达水平,从而起到保护关节软骨、改善KOA患者膝关节功能的作用。

研究背景:骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种常见的运动系统病变。在我国,大约有5.7%的男性、10.3%的女性都患有不同程度的骨关节炎症状。OA好发于膝、髋等负重程度较高的关节,主要临床症状为关节疼痛、僵硬、活动受限和终末期关节畸形等。目前骨关节炎主要采取非甾体药物止痛、减重、功能锻炼等对症处理,终末期必要时行关节置换手术,给患者及家庭、社会均带来严重负担。在关节活动中,软骨和软骨下骨共同承担关节的负重。研究发现MS-275 IC50,在OA中,软骨下骨的变化比软骨的变化更早。软骨下骨是一个处于动态平衡的组织,受激素信号和物理刺激的影响,软骨下骨也在不断进行重塑。在机械力变化比如关节不稳时,骨耦联的平衡被打破,骨细胞感受机械力的变化,诱导破骨细胞激活,吸收软骨下骨骨基质。骨基质中TGF-β1等被释放,刺激间充质干细胞(MSC)分化,促进异常骨岛形成和异常血管形成。异常骨耦联导致的骨岛和血管形成后,可影响覆盖在软骨下骨上的关节软骨,使关节软骨受损,从而促进关节炎发生。研究发现,抑制OC活性,可以抑制LGX818生产商软骨下骨异常骨重建,从而抑制OA进展。在OA过程中,血管生成也明显增多。研究发现,血管生成抑制剂在抑制OA进展中也有重要作用。甜菜碱是一种极易溶于水的生物碱,化学式为C5H11NO2,有轻微特征气味(甜味),在枸杞、豆科等植物中均含有甜菜碱。有研究表明,甜菜碱可降低组织中NF-κB,MAPK,TGF-β1,基质金属蛋白酶2(MMP-2),VEGF水平,具有抗炎、抗纤维化、抗半胱氨酸血症等多种药理作用。由于炎症、NF-κB,MAPK与破骨细胞的激活密切相关、MMP-2和VEGF与血管生成密切相关、因此我们推测甜菜碱可能具有潜在的抑制破骨细胞的活性和抑制血管生成的作用。本研究旨在观察甜菜碱对前交叉韧带切断术(ACLT)导致的小鼠骨关节炎的作用,并研究其抑制关节炎进展可能的分子机制。研究目的:1、通过体外实验,研究甜菜碱对OC生成的影响和机制;2、通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠关节软骨的保护作用;3、通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠软骨下骨异常骨重建的作用;4、通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠软骨下骨中异常血管形成的作用。研究方法:第一部分:通过体外实验,研究甜菜碱对于OC生成的影响和机制用成品RAW264.7细胞和小鼠BMMCs两种细胞,分别诱导其向OC分化。细胞分为对照组和甜菜碱处理组。甜菜碱处理组分别加入不同浓度的甜菜碱(0μM,125μM,250μM,500μM)。诱导完成后,行TRAP染色检测OC分化情况。将BMMCs细胞分为对照组和immunostimulant OK-432甜菜碱处理组,诱导其向OC分化。甜菜碱处理组分别加入不同浓度的甜菜碱(0μM,500μM)。经诱导后,行DCFH-DA染色检测细胞活性氧产生情况,行Western-blot技术检测下游MAPK通路激活情况。第二部分:通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠关节软骨的保护作用将8周龄雄性C57B6/L小鼠随机分为3组:假手术组、ACLT组和ACLT+甜菜碱组。对ACLT组和ACLT+甜菜碱组的小鼠行右膝关节前交叉韧带离断术,构建力学不稳导致的OA模型。假手术组切开右膝关节皮肤和关节囊,不离断前交叉韧带。将甜菜碱按2%W/V浓度溶于小鼠日常饮用水中,术后第二天开始给予甜菜碱处理。分别于第14天、30天、60天收取小鼠膝关节并制作切片。行番红固绿染色检测关节软骨病理损伤情况;行HE染色检测钙化软骨、透明软骨变化情况;免疫荧光染色检测软骨细胞相关marker因子变化情况。第三部分:通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠软骨下骨异常骨重建的作用小鼠分组和手术造模同第二部分。将甜菜碱按2%W/V浓度溶于小鼠日常饮用水中,术后第二天开始给予甜菜碱处理。分别于第14天、30天、60天收取小鼠膝关节并制作切片。Micro-CT检测小鼠膝关节软骨下骨组织相关指标变化情况;TRAP染色检测软骨下骨中OC激活情况;第四部分:通过给予OA小鼠甜菜碱处理,研究甜菜碱对ACLT导致的OA小鼠软骨下骨中异常血管生成的作用小鼠分组和手术造模同第二部分。将甜菜碱按2%W/V浓度溶于小鼠日常饮用水中,术后第二天开始给予甜菜碱处理。于第30天收取小鼠膝关节并制作切片。血管造影检测小鼠膝关节软骨下骨中血管形成情况;免疫荧光检测血管形成相关marker因子变化情况。结果:1、甜菜碱可以抑制OC生成。加入RANKL+M-CSF诱导单核巨噬细胞(BMMCs)分化为破骨细胞的过程中,细胞ROS产生水平升高,甜菜碱处理可以抑制ROS的产生,还可以抑制MAPK通路的激活;2、与假手术组小鼠相比,ACLT组小鼠的关节软骨损伤程度明显加重,关节损伤OARSI评分明显升高,透明软骨厚度明显下降,钙化软骨厚度明显升高。软骨保护标记物Lubricin水平明显下降,而软骨损伤标记物如X型胶原(Col X)、基质金属蛋白酶13(MMP-13)水平明显上升。甜菜碱处理可以减轻软骨损伤的程度,保护透明软骨厚度,降低钙化软骨厚度。甜菜碱还可以降低Col X、MMP-13水平,升高Lubricin水平;3、与假手术组小鼠相比,ACLT组小鼠软骨下骨重建异常,表现为骨小梁模式因子(Tb.Pf)上升、软骨下骨板厚度(SBP Th)下降、骨体积分数(BV/TV)下降。TRAP染色显示软骨下骨中OC活性明显升高。甜菜碱可以抑制软骨下骨异常骨重建,并抑制软骨下骨中OC活性;4、与假手术组小鼠相比,ACLT组小鼠软骨下骨中血管生成增多,表现为血管总体积和数量明显升高,CD31和Endomucin阳性血管数量明显增多,MMP-2表达水平明显上升。甜菜碱可以抑制软骨下骨异常血管形成,降低血管数量和总体积,减少CD31和Endomucin阳性血管数量并降低MMP-2表达水平。结论:1、甜菜碱可以抑制OC生成。在机制上,甜菜碱可以抑制RANKL诱导的ROS产生及下游MAPK通路的激活;2、甜菜碱可以减轻OA小鼠的关节炎进展,保护关节软骨;3、甜菜碱可以抑制OA小鼠软骨下骨异常骨重建,抑制破骨细胞活性;4、甜菜碱可以抑制OA小鼠软骨下骨中异常血管形成。

目的探讨缺氧对人口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)角质形成细胞增殖及缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)表达的影响,以期为OLP发病机制的研究提供新思路。方法体外分离培养OLP角质形成细胞;使用密闭培养箱模拟Microbiota functional profile prediction缺氧环境,分为常氧组和缺氧组,两组细胞分别培养12、24、36及48h,采用细胞计数试剂盒8的方法监测缺氧各时点细胞增殖状况,并确定进一步实验干预时间点,每组实验均重复3次;SYBR Green I荧光染料实时定量PCR法和蛋白质印迹法分别检测各组细胞HIF-1α、VEGF、MMP-9 mRNA和蛋白表达水平,并采用相关性分析研究VEGF、MMP-9与HIF-1α的相关性。结果 24、36、48 h缺氧组OLP角质形成细胞增殖力(A值)(分别为0.340±0.002、0.415±.0.006、0.546±0.006)均显著低于同时间点常氧组(分别为0.431±0.001、0.620±0CP-456773使用方法.004、1.022±0.005),P<0.01;24、36、48h缺氧组VEGF(2.087±0.291、3.189±0.573、5.402±0.563)及MMP-9(2.936±0.500、4.083±0.300、6.374±0.858)的mRNA表达量均显著高于常氧组(P<0.05),HIF-1α(0.414±0.093、0.751±0.056、0.875±0.040)、VEGF(0.393±0.046、0.557±0.078、0.767±0.045)及MMPPCI-32765供应商-9(0.250±0.053、0.384±0.038、0.611±0.092)的蛋白表达量均显著高于常氧组(P<0.05)。HIF-1α与VEGF(r=0.905,P=0.000)及MMP-9(r=0.881,P=0.000)的蛋白表达水平均呈显著正相关。结论缺氧在一定时间内可抑制OLP角质形成细胞增殖,上调细胞中HIF-1α蛋白、VEGF及MMP-9 mRNA和蛋白的表达;缺氧环境下HIF-1α可能通过调控下游靶基因参与OLP的病情进展。

目的:探讨糖尿病脑组织中小胶质细胞形态和数量变化。方法:采用链脲佐菌素(STZ)法建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型,通过组织学和组织化学观察脑组织结构变化,Iba-1免疫组织化学对比观察正常对照组和糖尿病脑组织内小胶质细胞的形态和数量变化。结果:糖尿病组血糖明显高于正常对照组。组织学观察可见,糖尿病1和2周龄组脑组织结构、细胞形态基本正常,糖尿病第3周时脑组织出现轻微水肿,易见固缩神经元。糖尿病3、4、5周时固缩神经元数量明显多于正常对照组和糖尿病组1、2周。糖尿病第5周时,与纹状体尾状核(CPu)区和胼胝体区比较,皮质区和海马区固缩神经元数明显增多。糖尿病第5周时,皮质区Nissl体染色平均光密度值明显低于正常对照组。皮质区、海马区、CQ-VD-Oph核磁Pu及胼胝体区均可见Iba-1标记阳性的小胶质细胞。正常对照组散在稀疏的小胶质细胞,体积小、突起纤细。糖尿病1周始,脑组织各脑区中小胶质细胞胞体增大,突起增粗、变短,提示细胞活化。随着糖尿病病程的增加,小胶质细胞数量有所增加,糖尿病5周时小胶质细胞明显增多。糖尿病各组各区域脑组织小胶质细胞都明显多于正常对照组,糖尿病第5周时,皮质区和Torin 1 IC50海马区小胶质细胞数量明显多于CPu和胼胝体区。结Median paralyzing dose论:糖尿病可以引起大鼠脑组织CPu小胶质细胞活化及数量增多,皮质区和海马区小胶质细胞活化和数量增多更明显,小胶质细胞活化可能参与糖尿病脑组织的损伤。

目的 评价利妥昔单抗（RTX）联合糖皮质激素（CS）治疗天疱疮的近hepatic endothelium期疗效和安全性。方法开展前瞻PS-341试剂性研究，纳入2020年10月－2021年11月在昆明医科大学第一附属医院及大理大学附属医院就诊的37例天疱疮患者，试验组（n=18）采用利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗，对照组（n=19）予以单独糖皮质激素或糖皮质激素联合环孢素（CsA）治疗。观察和比较治疗24周后的完全缓解率、人均累积CS剂量、不良反应、抗体值变化等。结果 24周后试验组完全缓解率（50.00%）高于对照组（10.53%）（P＜0.05），人均累积糖皮质激素剂量低（P＜0.05），糖皮质激素相关不良反应少。感染为VE-822浓度本次研究中最常见不良反应，利妥昔单抗联合糖皮质激素组共发生5例次（27.78%），对照组发生9例次（47.37%）；试验组2例利妥昔单抗治疗后皮损加重，合并多形红斑、松弛性大疱、表皮松解坏死，考虑并发药疹。基线时两组抗Dsg1、Dsg3抗体值差异无统计学意义（P＞0.05），24周后试验组的抗Dsg1、Dsg3抗体值较对照组低（P＜0.05）。结论 利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗天疱疮能够提高治疗24周后的完全缓解率，减少患者糖皮质激素用药量，同时减少大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂相关不良反应，但应谨防感染和相关药疹的发生。

目的 探讨诱导小鼠宫颈癌相关肿瘤细胞TC-1发生免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)的药物优化策略,并揭示其作为肿瘤疫苗的潜力,为诱导肿瘤细胞ICD这一新策略在肿瘤免疫干预中的应用提供参考。方法 用不同浓度(2、10、20、35、50μmol/L)的米托蒽醌(mitoxantrone,MTX)和不同浓度(2、10、20、35、50μmol/L)的姜黄素(curcumin,Cur)处理TC-1细胞,在不同时间点显微镜下观察细胞死亡情况及形态特征;检测细胞上清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放以定量反映TC-1细胞整体死亡情况;检测细胞上清三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)及高迁移率族蛋白B1(high mobility group box protein B1,HMGB1)浓度以考察TC-1细胞发生ICD的免疫介质释放。将50μmol/L Cur与3μmol/L MTX联合左侧皮下免疫C57BL/6J小鼠,1个月后右侧皮下接种正常的TC-1细胞进行免疫挑战,流式细胞术检测小鼠脾脏、肿瘤组织中分泌IFNγ的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)水平和髓源性抑制细胞(myelINCB018424oid-derived suppressor cells,MDSC)水平。结果 MTX和Cur以core microbiome剂量及时间依赖性的方式诱导www.selleck.cn/products/gw4869TC-1细胞发生死亡;50μmol/L Cur与3μmol/L MTX联合处理TC-1细胞24 h是诱导ICD的较优条件;TC-1细胞在Cur联合MTX诱导下促进了免疫原性死亡介质ATP及HMGB1的释放;Cur联合MTX诱导TC-1细胞发生免疫原性死亡后作为疫苗免疫接种能激发小鼠产生抗肿瘤细胞免疫,并显著抑制TC-1移植肿瘤的生长。结论 Cur联合MTX能够有效诱导TC-1肿瘤细胞发生ICD,为基于ICD诱导的肿瘤疫苗等免疫治疗的研究奠定了基础。