ALK抑制剂

目的 报道3例表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼眼表并发症患者的临床资料，并分析3个病例不同转归的原因。方法 病例系列报道。结果 病例Double Pathology1患者口服厄洛替尼近7年，眼selleck Ipatasertib部检查发现双眼角膜点状上皮脱落，未停用靶向药物而仅眼部用药后角膜上皮修复。病例2患者使用厄洛替尼2年余，单眼出现无菌性角膜溃疡伴角膜基质变薄，患眼接受多层羊膜移植同时停用厄洛替尼1周后，缺损的角膜上皮逐渐愈合。这2例患者全身除肺癌病史外，均无高血压、糖尿病及自身免疫性疾病等病史。病例3患者除了肺Wnt-C59体外癌，还有明确的干燥综合征病史，在接受厄洛替尼治疗2年余后，眼表出现严重并发症，包括持续性角膜上皮缺损、角膜溶解和穿孔，并且进行了4次穿透性角膜移植术。停用厄洛替尼后眼表才逐渐趋于稳定。结论 在使用表皮生长因子受体抑制剂之前，需进行详细的眼部检查，排除眼表基础疾病，尤其是自身免疫性眼表疾病。同时，患者在使用此类药物期间需定期接受眼科随访，以避免眼表严重并发症的出现。

螺环氧化吲哚是有机合成中的一类重要结构单元,是构成诸多药物、天然产物及其他生物活性分子的基本结构,开发更加高效、绿色、简便的新型合成策略是手性螺环氧化吲哚类化合物研究的重要方向。基于BINOL骨架衍生的手性磷酸及手性磷酰亚胺酸类催化剂催化的不对称反应,一直以来都是有机小分子催化领域的重要组成部分。通过改变3,3’位置的取代基可以起到调节催化剂酸性以及手性空腔体积大小的作用,便于以更适合的方式实现对不同反应的立体控制。本论文旨在利用手性磷酰亚胺酸类催化剂完成手性螺吗啉氧化吲哚类化合物的构建,提供一种更为直接的、行之有效的不对称合成方法。本Multi-subject medical imaging data论文重点研究了BINOL型手性磷酰亚胺酸催化的2-吡咯苯酚与N-取代靛红之间的不对称[5+1]环化反应,构建了多个含有螺环手性中心的螺吗啉氧化吲哚类化合物。我们首先将3,3’位带有不同取代基的手性磷酸以及手性磷酰亚胺酸催化剂应用到该环化反应中,结果3,3’位为2-萘基取代的BINOL型手性磷酰亚胺酸被证明是最适合该环化反应的催Talazoparib使用方法化剂。通过对反应溶剂、温度、添加剂等条件的筛查,确立了反应的最优条件。我们在建立的最优条件的基础上对带有不同取代基团的底物进行扩展,获得了44个螺环氧化吲哚结构反应实例,产率最高可达96%,ee值最高可达99%。我们随后又将N-取代的靛红更换为N-未取代的靛红,并对2-吡咯苯酚与N-未取代靛红间的不对称[5+1]环化反应进行了再一次的条件优化,最终以85%的收率,83%的ee值提供了预期的螺环产物。实验结果表明,以手性磷酰亚胺酸为催化剂确立的催化体系不仅能够成功地构建高对映选择性的螺环吗啉氧化吲哚类化合物,而且具有操作简便、条件温和、催化效率高的特点,我们的研究MG132研究购买成果还丰富了螺环氧化吲哚化合物的合成方法。

目的探讨通心络胶囊联合比索洛尔治疗冠心病心绞痛的临床疗效。方法选取2017年1月—2019年2月在中铁二局集团中心医院治疗的128例冠心病心绞痛患者,Embedded nanobioparticles根据随机数表法分为对照组和治疗组,每组64例。对照组口服比索洛尔,治疗组在对照组的基础上口服通心络胶囊。两组连续治疗4周。观察两组患者临床效果,治疗前后的心功能、血液流变学的变化。结果治疗后治疗组临床有效率和心电图总有效率分别为92.19%、85.94%,均明显高于对照组78.13%、70.31%(χ~2=5.006、4.571,P<0.05);治疗后两组患者心绞痛发作频率、持续时间、硝酸甘油使用量,左心室收缩末内径(LVECB-839试剂DD)、左心室舒张末内径(LVESD),全血黏度(WBV)、血浆黏度(PV)和纤维蛋白原(FIB)水平均较治疗前降低,且治疗组低于对照组(P<005);而SAO评分和左ICI 46474心室射血分数(LVEF)较治疗前升高,且治疗组高于对照组(P<0.05)。结论通心络胶囊联合比索洛尔治疗冠心病心绞痛临床疗效较好,能改善患者心功能和血液流变学指标。

本文探讨1.5T磁共振动态增强图像特征及参数在诊断Excisional biopsy乳腺癌中的应用价值。选取100例乳腺癌患者作为观察组，另选取同期收治的60例乳腺良性肿瘤患者作为对照组，患者均行磁共振动态增强检查。结果显示，观察组病灶形态、边缘、内部强化情况及环形强化与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05);观察组Kep、Ktrans均高于对照组(P<0.05);KeBafilomycin A1采购p、KtransPF-6463922联合诊断的AUC为0.861,较各指标单一诊断价值更高；预后不良患者病灶形态、边缘、内部强化情况及环形强化与预后良好患者比较，差异有统计学意义(P<0.05);预后不良患者Kep、Ktrans均高于预后良好患者(P<0.05);病灶形态、边缘、内部强化、环形强化及Kep、Ktrans均与乳腺癌患者预后独立相关(P<0.05)。乳腺癌患者1.5T磁共振动态增强图像特征以形态不规则、边缘毛刺、内部不均匀强化及环形强化为主，且定量参数Kep、Ktrans处于较高水平，临床可通过磁共振动态增强成像特征及参数诊断乳腺癌，预测预后。

目的:基于分子对接分析复方一枝黄花喷雾剂化学成分与HIV-1蛋白酶和组织蛋白酶L的结合情况。方法:利用TCMSP(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology)结合文献构建复方一枝黄花喷雾剂小分子配体库，采用Surflex-Dock模块完成复方一枝黄花喷雾剂与HIV-1蛋白酶和组织蛋白酶L的分子对接分析。通过Ligplot计算核心成分与HIV-1蛋白酶和组织蛋白酶L形成的氢键、疏水作用。结果:获得复方一枝黄花喷雾剂活性成分74个，通过分子对接发现，26个活性成分与HIV-1蛋白酶有较好的结合(Total score>7),5个活性成分与Cathepsin L蛋白酶有较好的结合(Total score>7)。Diosmetin与HIV-1蛋白酶相互作用形成四个氢键(Gly27,Gly48,Gly49,Arg8),Harmonyl与HIV-1蛋白酶D-Lin-MC3-DMA纯度相互作用形成两个氢键(Arg8,Asp30)。结论:本研究初步Ponto-medullary junction infraction筛选复方一枝黄花喷雾剂具有抗HIV-1蛋白酶和组织蛋白酶L的化学成分Regorafenib，为抗病毒药物的开发提供思路。

中国天然物种丰富,中医药历史久远,结合药物研究工作者对天然产物药用价值的不断探究,中国已在天然产物开发利用领域取得突出成绩。在众多天然产物中,三尖杉类生物碱凭借优越的生理活性成为我Erastin化学结构国独创治疗白血病的药物。该类生物碱在天然产物中的含量较少,药用需求量大,结构复杂,在合成工作中充满着未知性和挑战性。因此,早在上世纪七十年代,三尖杉类生物碱便吸引了众多药物合成工作者的关注。迄今,关于三尖杉碱的合成研究已经取得重要进展,但仍有不少挑战与strip test immunoassay困难亟待解决,开发高效简洁的合成策略依然是合成工作者追随的重要目标。本论文设计以Semipinacol rearrangement/Intramolecular Schmidt串联反应为核心策略一步构建三尖杉碱[6,7,5,5]母核结构,旨在推进三尖杉碱的研究进展,发展高效新颖的合成策略。在进行三尖杉碱的合成研究中,意外发现其合成中间体可以在温和条件下转化为大环内酯化合物的方法,本论文对该方法学进行了展开研究。本论文主要内容分为三个部分:第一部分:对三尖杉科生物碱的来源分布、分离鉴定、结构特点及生物学活性作简单介绍,并对三尖杉碱的合成工作进行回顾。第二部分:提出三尖杉碱的逆合成分析,拟定合成路线;探究关键中间体的合成策略;在不同促进剂下对关键反应进行考察,调整合成策略。第三部分:简述大环内酯化合物的结构及分类,对该类化合物成环方法进行简单总结;通过筛选试剂当量、反应溶剂、反应时间等,确定最佳反应条件,并拓展得到24个大环内酯化合物;通过Panobinostat相关验证试验,提出可能的反应机理。

目的 评估合成MRI定量参数图直方图特征及表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图直方图特征预测乳腺癌Ki-67表达状态的价值。材料与方法 回顾性分析2019年12月至2021年3月经潍坊市中医院病理证实为乳腺癌的146名患者的临床及影像学资料，所有患者活检或手术前均行MRI常规序列成像、动态对比增强MRI(dynamiselleck Fer-1c contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)及合成MRI序列扫描成像。使用PyRadiomics软件提取合成MRI定量参数T1、T2、质子密度（proton density, PD）值及ADC值这四个数值的直方图特征。根据Ki-67表达情况将乳腺癌患者分为高表达组（≥30%）与低表达组（<30%）。采用卡方检验、独立样本t检验及Mann-Whitney U检验比较两组患者的临床、病理特征及合成MRI定量参数图（T1-mapping、T2-mapping、PD-mapping）、ADC图的直方图特征差异。单因素及多因素logistic回归分析乳腺癌Ki-67表达状态与MRI定量参数图直方图特征之间的关系，并绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve,AUC),比较各直方图特征对Ki-67表达状态的预测效能。结果 单因素logistic分析结果显示Ki-67高、低表达组间，ADC图直方图特征、临床及病理特征差异无统计学意义（年龄，P=0.13；最大径，P=0.09；形态，P=0.94；边缘，P=0.23；强化方式，P=0.13；纤维腺体类型，P=0auto-immune response.26）,T1-平均值、T1-10~(th)位数（T1百分之十位数）、T2-平均值、T2-10th位数（T2百分之十位数）、PD-熵值和PD-峰度的差异均有统计学意义（P<0.01）。多因素logistic分析结果显示T1-10~(th)位数及T2-10~(th)位数是Ki-67表达状态的独立预测因素，两者联合构建模型预测乳腺癌Ki-67表达状态的AUC为0.809，敏感度为64.8%，特异度为87.5%，准确度为72.8%。结论 合成MRI定量参数有助于预测乳腺癌Ki-67的表达状态，为术前无创性评估乳腺癌的肿瘤增殖情况提供了一种有CHIR-99021细胞培养效的辅助诊断方法。

目的 构建高效低毒的非病毒基因载体，负载组成型光形态发生因子9信号Talazoparib复合体（CSN）的第六亚基CSN6的siRNA干扰片段，考察其对人肝癌细胞的生物学作用。方法 利用白及多糖和聚乙烯亚胺合成阳离子聚合物，其结构经红外光谱、核磁共振、Zeta电位和粒径进一步表征确证；利用其负载DNA及siRNA进行凝胶阻滞实验检测其对上述分子的结合和保护能力；利用MTT法检测其在不同细胞中的细胞毒性；利用阳离子聚合物将荧光标记的siRNA转染至人肝癌细胞中，荧光显微镜下观察；将聚合物与CSN6 siRNA干扰片段的复合matrilysin nanobiosensors物转染至人肝癌细胞，并利用Western blot法进一步对CSN6 siRNA的干Fulvestrant纯度扰效率进行检测；抑制CSN6基因的表达，采用MTT法和克隆形成实验对人肝癌细胞增殖作用的影响进行检测。结果红外光谱、核磁共振氢谱、Zeta电位和粒径检测结果显示，白及多糖接枝聚乙烯亚胺载体构建成功；凝胶阻滞结果显示，载体能够成功与核酸分子相结合；Western blot结果显示，将CSN6 siRNA干扰片段转染至人肝癌细胞后，能够有效下调细胞中CSN6基因的蛋白表达水平；MTT和克隆形成实验结果显示，抑制CSN6基因的表达能够抑制人肝癌细胞增殖。结论 利用白及多糖接枝聚乙烯亚胺构建了一种高效低毒的非病毒基因载体，利用其负载CSN6 siRNA干扰片段能够有效抑制人肝癌细胞的增殖作用。

目的 研究外源性钙结合蛋白A8/A9(S100A8/A9)通过Wntmice infection/β-catenin促进口腔鳞癌(OSCC)细胞CAL-27和SCC-25迁移和侵袭能力。方法 分别或共同添加S100A8、S100A9蛋白培养CAL-27、SCC-25,蛋白印记法(Western blot)检测β-catenin的表达情况；免疫荧光鉴定添加S100A8/A9蛋白培养CAL-27、SCC-25 48 h后β-catenin的表达；加入20μg/ml Wnt/β-catenin通路抑制剂DiTGF-beta/Smad抑制剂ckkopf相关蛋白1(DKK-1),Western blot和实时定量荧光PCR(qPCR)检测β-catenin的表达；采用Transwell实验比较正常对照组(Control组)、添加S100A8/A9蛋白组、加入DKK-1组、加入DKK-1并添加S100A8/A9蛋白回复组的细胞侵袭和迁移能力；Western blot实验检测细胞髓细胞瘤病毒癌基因(c-Myc)和细胞周期蛋白D(cyclinD1)的表达。结果 S100A8、A9能激活Wnt/β-catenin通路，与S100A8和S100A9分别培养相比，共同培养时CAL-27和SCC-25细胞中的β-catenin表达随着时间上调，qPCR结果与Western blot结果一致；在免疫荧光实验中，SCC-25及CAL-27细胞的细胞质和细胞核内均观察到β-catenin表达量变化，SCC-25及CAL-27细胞内β-catenin蛋白在48 h表达量增加(P<0.05);加入DKK-1,Western blot和qPCR显示β-catenin的表达降低(P<0.001);添加S100A8/A9组细胞迁移和侵袭数多于Control组(P<0.001),添加DKK-1抑制剂组细胞侵袭迁移数量减少，加入DKK-1并添加S100A8/A9蛋白回复组细胞侵袭迁移数量减少，提示DKK-1能够抑制外源性S100A8/A9蛋白对SCC-25及CAL-27细胞的侵袭迁移能力的促进作用，差异有统计学意义(P<0.001);加入Wnt/β-catenin通路抑制剂DKK-1,Western blot实验显示Wnt/β-catenin通路关键分子c-Myc和cyclinD1的表达降低(P<0.001)。结论 外源性S100A8/A9蛋白可通过激活Wnt/β购买Dorsomorphin-catenin信号通路，促进SCC-25和CAL-27细胞的侵袭和迁移。

目的 探究人参皂苷Rg1对脓毒症急性肾损伤大鼠肾脏自噬及线粒体凋亡信号通路的影响。方法 雄性SD大鼠40只随机分为对照组、模型组、人参皂苷Rg1(10 mg/kg)组、人参皂苷Rg1+自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)组，每组10只。腹腔注射脂多糖(LPS)制备脓毒症大鼠急性肾损伤模型，苏木精-伊红(HE)染色观察肾组织病理学结果，检测血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、肾组织中活性氧(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平，蛋白印selleck合成迹法检测微管相关蛋白轻链3(LC3)、p62、自噬标志蛋白Beclin-1、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关蛋白X(Bax)、细胞色素C(Cyt-C)、半胱氨酸蛋白酶(Caspase-3)表达。结果 与对照组比较，模型组大鼠SCr、BUN、ROS、MDA、p62、Cyt-C及cleaved cas-3表达升高，Alb、SOD、LC3-II/LC3-I比值、Beclin-1及Bcl-2/Bax比值降hepatic T lymphocytes低(P<0.05);与模型组比较，人参皂苷Rg1组大鼠SCr、BUN、ROS、MDA、p62、Cyt-C及cleaved cas-3表达降低，Alb、SOD、LC3-II/LC3-I比值、Beclin-1及Bcl-2/Bax比值升高(P<0.05);与人参皂苷Rg1组比较，人参皂苷Rg1+3-MA组大鼠SCr、BUN、ROS、MDA、p62、Cyt-C及cleaved cas-3表达升高，Alb、SOD、LC3-II/LC3-I比值、BeclinMRTX849溶解度-1及Bcl-2/Bax比值降低(P<0.05)。结论 人参皂苷Rg1可减轻脓毒症大鼠急性肾损伤，与调控自噬及线粒体凋亡信号通路，抑制肾组织细胞凋亡有关。