ALK抑制剂

研究背景及目的:动脉粥样硬化是一种渐进性的动脉血管疾病,主要是血管闭塞性斑块在大中型动脉内皮下内膜层中的长期积累最终导致明显的狭窄,继而引起心肌梗塞(myocardial infarctionNSC 127716化学结构,MI)和中风的发生。越来越多的证据证实动脉粥样硬化是一种由多种因素引起的自身免疫性疾病。课题组前期筛选出全新的动脉粥样硬化自身抗原-胶原蛋白Ⅵ,并表达出人源全长的胶原蛋白Ⅵ抗体,免疫高脂喂养的apoE-/-小鼠,初步发现胶原蛋白Ⅵ抗体能有效减少的apoE-/-小鼠主动脉的斑块面积达40%以上,并且促进巨噬细胞从M1型向M2型极化,增加ABCA1的表达和胆固醇流出,但胶原蛋白Ⅵ抗体消褪斑块面积的作用机制尚不明确。本课题拟在前期研究基础之上进一步明确胶原蛋白Ⅵ抗体对动脉粥样硬化的治疗作用,探究肝细胞胆固醇逆向转运通路在胶原蛋白Ⅵ抗体消褪斑块面积中的作用及其调控机制。研究方法及内容:1.油红O染色分析主动脉的斑块面积,检测小鼠血清和肝脏中总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C的含量。2.利用超高分辨率小动物超声影像系统vevo2100测定胶原蛋白Ⅵ抗体治疗前后小鼠腹主动脉血管内径和血流速度。3.Western blot 和 RT-qPCR 检测小鼠肝脏和 HepG2 细胞中 SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1和CYP27A1的蛋白表达,HE染Biogenic Mn oxides色法对小鼠肝脏组织进行染色测定,测定小鼠粪便中总胆汁酸的含量。4.利用siRNA敲低FcRn的表达,Western blot检测ERK1/2-MAPK信号通路以及 SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1 和 CYP27A1 的表达。5.构建SR-BI荧光素酶报告基因,通过截短和位点突变检测SR-BI荧光素酶活性。6.流式细胞术和免疫荧光检测HepG2细胞摄取Dil-HDL。研究结果:1.胶原蛋白Ⅵ抗体减少高脂喂养的apoE-/-小鼠主动脉斑块面积,但对血清总胆固醇、甘油三脂、HDL-C、LDL-C无明显改善作用。2.胶原蛋白Ⅵ抗体延缓腹主动脉动脉狭窄的进展,改善肝脏损伤。3.胶原蛋白Ⅵ抗体上调小鼠肝脏中SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ、CYP7A1和CYP27A1的表达,促进小鼠粪便中胆汁酸的排泄。4.胶原蛋白Ⅵ抗体上调HepG2细胞SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ蛋白的表达,增加 CYP7A1 和 CYP27A1 mRNA 的转录IACS-10759生产商。5.胶原蛋白Ⅵ抗体激活ERK1/2-MAPK信号通路,上调SR-BI、ApoA-Ⅰ、ApoA-Ⅱ蛋白的表达。6.SR-BI的表达依赖于PPARα,而且受ERK1/2-MAPK调控。7.胶原蛋白Ⅵ抗体通过FcRn受体上调HepG2细胞SR-BI、ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ蛋白的表达。8.胶原蛋白Ⅵ抗体促进HepG2细胞摄取Dil-HDL。结论:1.胶原蛋白Ⅵ抗体降低动脉粥样硬化斑块面积达40%,有效延缓腹主动脉动脉狭窄的进展。2.胶原蛋白Ⅵ抗体改善肝脏脂肪变性,促进胆汁酸的排泄。3.胶原蛋白Ⅵ通过FcRn-ERK1/2-PPARα调控肝细胞SR-BI的表达。

卤clinicopathologic feature代咔唑是一类与二噁英结构类似的杂环芳香烃化合物，在环境和生物体内均有检出。研究表明，溴代咔唑(bromocarbazoles, BCZs)是具有代表性的卤代咔唑，有较强的持久性和生物累积性，且在不同生物体内表现出类二噁英毒性以及内分泌干扰效应，对人类的健康有潜在风险。研究表明BCZs可以在不同细胞中分别激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)和雌激素受体(estrogen receptor, ER)。乳腺癌的发生发展不仅与ER通路密切相关，也与AhR通路有关，但在乳腺癌细胞中BCZs对2种通路的相互作用机制尚不明确。因此，本研究以BCZs对ER和AhR通路的作用为目标，有助于我们借助不良结局途径(adverse outcome pathway, AOP),从分子层面了解BCZs对乳腺癌细胞毒理学作用机制。实验选取5种BCZs,以ER阳性的人乳腺癌细胞(MCF-7)为研究对象，探究BCZs在MCF-selleck Y-276327细胞中对ER和AhR通路的激活作用，并筛选激活能力最强的BCZs,探究2个通路之间的相互作用。结果表明，1,3,6,8-四溴咔唑(1,3,6,8-tetrabromo-9H-carbazole, 1368-BCZ)可以同时激活ER和AhR通路，上调ER通路靶基因三叶因子1(treJNJ-42756493抑制剂foil factor 1,tff1)和AhR通路靶基因细胞色素P450酶1A1(cytochrome P450 1A1,cyp1a1)和细胞色素P450酶1B1(cytochrome P450 1B1,cyp1b1)的表达水平；1368-BCZ对ER通路的激活部分依赖于ahr的介导，而干扰ER通路的激活作用后，AhR通路下游代表性目的基因的表达水平提高。因此，1368-BCZ是一种可以同时激活ER和AhR通路的BCZs,且被激活的ER和AhR通路之间存在相互作用。本实验补充了BCZs在ER阳性乳腺癌细胞中的可能作用机制，为新型污染物BCZs的毒性效应机制研究提供了数据支持。

目的 探讨冠心舒通胶囊联合替格瑞洛片治疗冠心病不稳定型心绞痛的临床效果。方法 将2018年2月至2021年2月我院收治的114例冠心病不稳定型心绞痛患者根据治疗方案不同分为对cross-level moderated mediation照组（57例，替格瑞洛片）和观察组（57例，冠心舒通胶囊联合替格瑞洛片）。比较两组的临床疗效、冠脉血流参数、心肌损伤标志物、心功能指标。结果 观察组的治疗总有效率为94.74%，高于对照组的80.70%，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的冠脉血流速度储备、左前降支舒张期峰值流速、左前降支收缩期峰值流速、舒张期时间速度积分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的冠脉血流速度储备、左前降支舒张期峰值流速、左前降支收缩期峰值流速、舒张期时间速度积分均升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的心肌肌钙蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、ZD1839作用肌红蛋白（MYO）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的cTnI、CK-MB、MYO水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）。治疗前，两组的左室舒张末期内径（LVEDd）、左室收缩末期内径（LVEDs）、左室射血分数（LVEF）、心脏指数（CI）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组的LVEDd、LVEDs均减小，LVEF、CI均增大，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 冠心舒通胶囊联合替格瑞洛片治疗冠心病不稳定型心绞痛的效果较好，可改善冠脉血AMG510生产商流参数，促进心肌功能恢复，值得临床推广和应用。

目的:本研究考察胶囊化岩藻黄质对人肝癌移植瘤裸鼠的体内抗肿瘤作用途径。方法:建立Huh-7细胞移植瘤裸鼠模型,分模型组、阳性对照组pathogenetic advances、胶囊化岩藻黄质高、中、低剂量组(50、25、12.5 mg/kg岩藻黄质当量)。治疗21天,取肿瘤组织测MCC950核磁瘤体积、常规HE染色;免疫组化检测肿瘤组织CyclinD1、Bax、Bcl-2;检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST);流式细胞仪检测细胞凋亡水平;Western blot法检测蛋白磷酸化水平和肿瘤细胞凋亡相关蛋白表达水平。结果:胶囊化岩藻黄质对人肝癌Huh-7细胞裸鼠移植瘤生长影响显著,高、中、低剂量组与模型组RP56976作用比较,移植瘤体积较小(P<0.05),且治疗12天后,胶囊化FX高、中、低剂量组的抑瘤率分别高达54.67%、43.07%、26.10%,低剂量组瘤体积高于阳性对照组和中、高剂量组(P<0.05)。高剂量组与模型组比较,ALT、AST明显降低(P<0.05)。HE染色观察到治疗组不同程度肿瘤细胞灶性坏死,胞核固缩深染。免疫组化可见胶囊化岩藻黄质各组CyclinD1蛋白阳性表达下降、Bax蛋白阳性表达增强。胶囊化岩藻黄质促进裸鼠肿瘤细胞凋亡,并呈浓度依赖性,低剂量组与模型组比较,凋亡率上升(P<0.05);与中、低剂量组比较,高剂量组凋亡率上升(P<0.05)。经Western blot验证,胶囊化岩藻黄质作用后,p-JNK、p-ERK、P13Kp85α、p-AKT、p-p38MAPK和Bcl-2蛋白水平下调,JNK、ERK、caspase-3、cleaved caspase-3和Bax蛋白水平上调。结论:胶囊化岩藻黄质可剂量依赖性显著抑制裸鼠Huh-7细胞移植瘤生长,增强与细胞凋亡相关的蛋白表达并抑制PI3K/Akt/NFκB通路,调节与凋亡相关的MAPKs信号通路,促进肿瘤细胞凋亡。

目的：观察穴位注射对变应性鼻炎（AR）大鼠血清Th1/Th2相关细胞因子及鼻黏膜Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）、激活蛋Tofacitinib体内白-1（AP-1）表达水平的影响，探讨穴位注射治疗AR的作用机制。方法：SD大鼠随机分为正常组、模型组、穴位注射组、非经非穴组，每组8只。用卵清蛋白致敏法建立AR大鼠模型。穴位注射组给予地塞米松和利多卡因混合液注射双侧“迎香”和“印堂”，非经非穴组给予地塞米松和利多卡因混合液注射非经非穴处，每4日治疗1次，共治疗4次。对各组大鼠症状积分进行评定；HE染色法观察鼻黏膜组织病理形态学变化；酶联免疫吸附法检测血清免疫球蛋白E(IgE)、白细胞介素（IL）-4和干扰素（IFN）-γ含量；免疫荧光法检测鼻黏膜组织TLR4、MyD88的表达；Western blot法检测鼻黏膜组织AP-1的表达。结果：与正常组比较，模型组症状积分显著升高（P＜0.01），血清IgE、IL-4含量及鼻黏膜TLR4、MyD88、AP-1表达均显著升高（P＜0.01），血清IFN-γ含量显著降低（P＜0.01）。与模型组和非经非穴组比较，穴位注射组症状积分显著降低（P＜0.01），血清graphene-based biosensorsIgE、ILRAD001价格-4含量及鼻黏膜TLR4、MyD88、AP-1表达均显著降低（P＜0.01，P＜0.05），血清IFN-γ含量显著升高（P＜0.01）。模型组和非经非穴组可见鼻黏膜上皮大部分脱落，固有层血管扩张，腺体增生，伴有嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润；穴位注射组上皮病变、腺体增生和炎性反应明显减轻。结论：穴位注射可有效改善AR大鼠鼻部过敏性炎性反应，其机制可能与抑制炎性信号通路TLR4/AP-1通路的异常激活，进而调节Th1/Th2细胞平衡有关。

目的LY2157299说明书 基于噬菌体抗体库技术制备抗诺如病毒（norovirus,NoV）全人源单链抗体（single-chain antibody fragment,scFv）。方法General psychopathology factor 从GⅡ. 6 NoV感染者恢复期外周血中分离得到外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs），提取总RNA,RT-PCR法分别扩增scFv的重链和轻链可变区基因片段，Fer-1临床试验通过Overlap PCR技术将两者随机拼接成scFv基因片段。将scFv基因克隆至噬菌体质粒pCANTAB-5E，转化至感受态E. coli TG1，获得全人源scFv噬菌体抗体库。以GⅡ. 6 P蛋白为固相抗原对抗体库进行4轮生物筛选，以选取的特异性抗NoV阳性噬菌体为模板，扩增scFv基因后，进行原核表达及纯化，并鉴定其特异性及中和性。结果 人源噬菌体scFv抗体库库容约为8.8×10~6PFU/mL。4轮生物筛选共获得10株scFv，均能与GⅡ. 4、GⅡ. 6和GⅡ. 17 NoV P蛋白发生特异性结合，且对3株NoV毒株均有不同程度的阻断作用。结论 利用GⅡ. 6 NoV感染者恢复期的PBMCs构建了全人源scFv噬菌体抗体库，筛选出的10株抗NoV scFv对NoV具有一定的中和作用。

背景：丹酚酸B可抑制H_2O_2诱导的细胞损AMG510伤，有效清除过量的活性氧，发挥抗氧化特性，已被应用于许多疾病的治疗研究中。但是，有关丹酚酸B更多在椎间盘退变中作用及其作用机制的研究相对较少。目的：以甲基丙烯酰化明胶水凝胶为载体，通过体外细胞实验与动物体内实验观察丹酚酸B对氧化应激诱导的椎间盘退变的作用以及作用机制。方法：制备负载丹酚酸B的甲基丙烯酰化明胶水凝胶(载药水凝胶)。(1)体外细胞实验：分离提取成年SD大鼠腰椎髓核细胞，选择第3代髓核细胞，分组处理：A组加入完全培养基；B组加入含H_2O_2的完全培养基；C组接种于未载药水凝胶上，加入含H_2O_2的完全培养基；D组接种于载药水凝胶上，加入含H_2O_2的完全培养基；E组接种于载药水凝胶上，加入含H_2O_2与TLR4信号通路抑制剂的完全培养基，检测细胞增殖、氧化应激、炎症反应、细胞基质相关蛋白的基因表达以及TLR4/核因子kB信号通路蛋白表达。(2)动物体内实验：将60只成年SD大鼠随机分为正常组、针刺组、针刺+丹酚酸组、针刺+水凝胶组、针刺+载药水凝胶组，每组12只，后4组采用针刺建立椎间盘退变模型后依次注射生理盐水、丹酚酸B溶液、未载药水凝胶、载药水凝胶治疗，术后4周分别进行影像学检测、病理组织形态观察。结果与结论：(1)体外细胞实验：与A组比较，B组细胞增殖下降，氧化应激反应及炎症反应增强，细胞外基质降解酶(基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13、ADAMTS4、ADAMTS5)的表达增加(P <0.05)，细胞外基质(Ⅱ型胶原、蛋白聚糖)的合成减少(P <0.05),TLR4/核因子kB信号通路蛋白表达增加(P <0.05)；与B组比较，D、E组细胞增殖升高，氧化应激反应及炎症反应减弱，细胞外基质降解酶的表达减少(P <0.05)，细胞外基质的合成增加(P <0.05),TLR4/核因子kB信号通路蛋白表达减少(P <0.05)，其中以E组效果更显著。(2)动物体内实验：术后4周，针刺+载药水凝胶组退变椎间盘的椎间盘高度指数、MRI指数以及椎间盘病理组织学评分均较针刺组有了显著改善，而单纯注射水凝胶或是丹酚酸B溶液虽也可一定程度地改善椎间盘退变情况，但均不及注射载药水凝胶组。(3)结果表明，负载丹酚酸B的甲基丙烯酰化明胶水凝胶可抑制退变椎间盘组织中的氧化应激反应与炎症反应，抑制细胞外基质的降解，缓解椎间盘退变的进程，该作用可能通过抑制TLR4/核因子kB信psychotropic medication号通路来完成的。

目的 分析幽门螺杆菌(Hp)感染对结直肠癌患者血清胃泌素表达的影响及其病理特征的关系。方法 选取2018年2月-2021年3月南阳市中心医院收治的300例结直肠癌患者，收集患者临床资料，采用尿素C~(14)呼气试验检测患者Hp感染情况，采集空腹静脉外周血，检测血清胃泌素水平和细胞毒素相关基因A蛋白(CagA)水平，分析不同病理特征结直肠癌患者Hp感染情况。结果 300例结直肠癌患者Hp阳性患者196例，Hp感染率为65.33%,Hp阳性组胃泌素水平(151.98±24.67)pg/ml高于Hp阴性组(P<0.05); 196例结直肠癌Hp阳性患者中164例CagA蛋白阳性，CagA蛋白阳性率为83.67%,CagA蛋白阳性组胃泌素水平(166.02±25.74)pg/ml高于CagA蛋白阴性组(P<0.05);结直肠癌病变部位、selleck合成分化程度、Medications for opioid use disorderTNM分期及淋巴结转移患者Hp阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 结直肠癌患者Hp感selleck VP-16染与血清胃泌素水平升高、病变部位、分化程度、TNM分期及淋巴结转移密切相关。

目的 探讨采用临时间隔物并二期手术治疗髋、膝关节慢性化脓性关节炎的疗效。方法 回顾性分析北京积水潭医院2017年1月至2019年12月期间诊断为髋关节或者膝关节化脓性关节炎并接受二期手术流程的22例病例资料，男12例cancer immune escape，女10例；年龄34～74岁，平均(57.4±10.5)岁。其中髋关节化脓性关节炎患者7例，膝关节化脓寻找更多性关节炎患者15例。采用Kaplan-Meier生存分析法计算患者的感染治疗成功率。比较手术前后髋关节患者Harris髋关节评分(Harris hip score, HHS)与膝关节患者美国特种外科医院(hospital for special surgery, HSS)膝关节评分，分析采用该方法的治疗效果。结果 1例膝关节患者在接受手术后10个月因内科疾病死亡；1例髋关节患者在术后9个月感染复发。5例患者仅接受一期手术治疗，但随访中未出现selleck产品感染复发。17例患者完成二期手术，其中15例患者达到临床治愈。治疗成功率在2年时为89.5%(95%CI:64.1%～97.3%)。髋关节组患者HHS评分及膝关节组患者HSS评分均较术前明显提高。结果 采用临时间隔物并二期手术是治疗慢性髋、膝关节化脓性关节炎的有效方法，可以获得较高的感染控制率，同时可以有效地重建关节功能。

目的 观察晚期乳腺癌化疗患者生命意义感现状，并分析影响因素。方法 选取2019年8月至2020年10月河南大学第一附属医院接收的68例晚期乳腺癌患者，化疗4个疗程时，用患者生命意义感依Chinese steamed bread据生命意义感量表(PIL)进行评定，询问患者一般资料，并纳入可能的影响因素，分析可能影响晚期乳腺癌化疗患者生命意义感的影响因素。结果 68例晚期乳腺癌患者中，生命意义感较低水平患者28例，占41.18%;生命意义感较低组受教育程度、应对方式、社会支持评定量表(SSRS)评分、创伤后成长评定量表(PTGI)评分与生命意义感较高组比较，差异有统计学意义(P<0.05寻找更多);经logistic回归分析，结果显示，初中及以下受教育程度、消极应对是晚期乳腺癌化疗患者生命意义感较低的影响因素(OR>1,P<0.05);SSRS评分高、PTGI评分高是晚期乳腺癌化疗患者生命意义感较低的保护因素(OR<1,P<0.0GSK1349572半抑制浓度5)。结论 晚期乳腺癌化疗患者生命意义感水平较低可能与初中及以下受教育程度、消极应对、SSRS评分低、PTGI评分低等因素有关。