ALK抑制剂

背景作为临床上治疗Ⅰ型糖尿病的胰岛素,其给药方法各有利弊,常规高频次皮下注射产生的低血糖及脂肪萎缩等不良反应等问题也非常显著。所以本研究的主要目的寻找安全有效且方便的胰岛素给药方式。水凝胶的三维网状结构polyphenols biosynthesis,不但能够为负载药物提供足够空间,通过凝胶的溶胀与消溶胀还可以起到药物的控缓释作用。因其优良的性能已成为目前生物材料重要的组成部分,广泛地应用于药物递送。因为对比皮下注射,采用口服给药的方式操作较为简便,患者依从性好,血糖控制平稳。所以探索一种新的给药方式,胰岛素利用率高,效果持久的复合水凝胶成为亟待解决的问题。目的本研究以高分子材料为原料,制备一种具有高溶胀率的水凝胶,并将其作为胰岛素递送体系,研究其口服治疗I型糖尿病的效果。方法以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、羧酸甜菜碱叔丁酯(CB-t BU)、丙烯酸(AA)为反应单体,以N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)为交联剂,利用自由基聚合法制备聚丙烯酸水凝胶。利用傅立叶红外光谱仪FTS-135(FTIR)对水凝胶结构进MLN8237作用行表征LEE011配制。热重分析法研究了水凝胶热力学性能。用扫描电子显微镜(SEM)观察其内部微观形貌。研究了水凝胶在p H=7.4磷酸盐(PBS)缓冲液中的溶胀行为。以胰岛素(Insulin,INS)为模型药物,研究口服胰岛素水凝胶的降血糖作用以及对大鼠的生理病理的影响。结果首先,根据溶胀率、外观及机械性能筛选水凝胶最优的配方。红外光谱证实了复合水凝胶的制备成功。热重分析仪(TGA)曲线表明了水凝胶具有良好的热稳定性。扫描电子显微镜(SEM)照片显示,水凝胶内部呈三维网状结构,可以容纳大量的客体分子(如:INS)。动物实验证明,口服INS负载的水凝胶具有明显的降糖作用,且副作用不明显。结论聚丙烯酸水凝胶在口服给药治疗I型糖尿病方面有潜在的应用价值。

目的:基于网络药理学及分子对接探讨菖菊止动方核心药物治疗抽动障碍(TD)的作用机制。方法:基于文献研究及检索中药系统药理数据库与分析平台(TCMSP),挖掘菖菊止动方中核心药物的活性成分并预测其活性成分作用靶点，检索Drugbank、Genecards、OMIM、DisGeNET和TTD数据库，筛选TD相关靶基因，并与药物靶点取交集。应用Cytoscape 3.7.2软件构建“中药-活性成分-靶点”网络并进行拓扑分析，利用STRING数据库构建蛋白互作网络并筛选出核心靶点，利用DAVID数据库对交集靶点进行生物过程分析和通路富集分析。通过AutoDock Vina和Pymol将获得的核心成分和核心靶点进行Proteomics Tools分子对接。结果:筛选出菖菊止动方核心药物中活性成分81个，相关潜在靶点283个；筛选出TD相关靶基因2 250个，提取交集靶点Lapatinib纯度125个，筛选出核心靶点18个，主要为蛋白激酶B1(AKT1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素1β(IL-1β)、雌激素受体1www.selleck.cn/products/ferrostatin-1(ESR1)等；共有靶点主要富集在神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、T细胞受体信号通路等通路上，与对雌二醇的反应、化学性突触传递、免疫反应过程等相关。分子对接结果显示核心成分与靶点具有较好的结合活性。结论:菖菊止动方核心药物通过多成分、多靶点、多通路对TD发挥治疗作用。

目的:观察硫酸吲哚酚(IS)对3T3-L1脂肪细胞氧化CX-5461说明书应激和炎症的影响及EGCG干预的效应。方法:以3T3-L1脂肪细胞为研究对象，分为对照组(control)、IS组(100μmol/L、IS250μmol/L、IS500μmol/L)、IS+EGCG组(IS250μmol/L+EGCG5μmol/L、IS250μmol/L+EGCG10μmol/L、IS250μmol/L+EGCG20μmol/L)。PR-171说明书干预24 h后，CCK-8法检测细胞活力，生化试剂盒检测细胞内活性氧(ROS)含量及NADPH氧化酶活性，ELISA方法检测细胞培养上清液中TNF-α、IL-6及MCP-1含量。结果:不同试剂干预24 h后，与对照组相比，IS100、250、500μmol/L和EGCG5、10、20μmol/L对细胞活力无影响；与对照组相比，IS250、500μmol/L组细胞内ROS水平明显增加，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6及MCP-1明显增加，差异有统计学意义(P<0.05);加入NADPH氧化酶抑制剂apocynin后，IS250μmol/L组细胞内ROS水平明显降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6及MCP-1含量明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与IS250μmol/L组相比，加入EGCG10、20μmo/L干预后，细胞内ROS水平明显下降、NADPH氧bio-inspired propulsion化酶活性明显降低，细胞培养上清液中TNF-α、IL-6及MCP-1含量明显下降(P<0.05)。结论:EGCG可改善IS诱导的3T3-L1脂肪细胞氧化应激和炎症，其作用与其抑制NADPH氧化酶有关。

目的：探讨经腋窝乳腔镜辅助小切口保留乳头乳晕复合体在早期乳腺癌根治术中的临床疗效。方法：选取2009年1月-2019年1月行早期乳腺癌保留乳头乳晕复合体根治术的患者165例，根据手术方式不同将患者分为两组，对照组80例手术方式为传统改良根治术，观察组85例手术方式为经腋窝乳腔镜辅助小切口手术。比较两组患者术中及术后指标，术后并发症以Decitabine供应商及术后满意度和生活质量。结果：观察组术中出血量、术后恢复时间显著少于对照组；观察组并发症总发生率显著低于对照组；观察组术后满意度和生活质量显著高于对照组，差异有统计学意义Ferrostatin-1采购（P <0.01）。结论：经腋窝乳腔镜辅助小切口在早期乳腺癌保留乳头乳晕复合体根治术中安全有效、可行，与传统改良根治手术相比可减少术中出血量，术后恢复快，降低并发症发生率，提高患者的生活质virological diagnosis量。

目的 探讨分析老年晚期肝癌患者经导管肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）治疗前后膜联蛋白A5表达变化及其预后价值。方法 选取2020年10月至2021年3月我院收治的84例预行TACE治疗的晚期肝癌患者，随访术后6个月内患者肿瘤控制情况，将患者分为无进展组（n=30）和进展组（n=54）。分别于术前和术后采用酶联免疫吸附法检测血清膜联蛋白A5水平，比较其变化情况，及其水平变化与患者预后的关系。结果 肿瘤最大直径>5 cm患者术前血清膜联蛋白A5水平高于肿瘤最大直径≤5 cm患者，多个癌灶患者术前血清膜联蛋白A5水平高于单个癌灶患者（P<0.05）。Logistics回归分析结果显示Ferrostatin-1作用，老年晚期肝癌患者肿瘤最大直径>5 cm(OR=1.881,95%CI:1.203～2.941)、癌灶个数≥2个（OR=1.728,95%CI:1.125～2.654）是术前血清膜联蛋白A5水平与升高的重要影响因素（P<0.05）。两组患者术后1 d、7 d时血清膜联蛋白A5水平较术前升高；术后30 d时两组患者血清膜联蛋白A5水平较术前降低（P<0.05），且进展组血清膜联蛋白A5水平高于无进展组（P<0.05）；两组患者术前、术后1 d、术后7 d时各时间点血清膜联蛋白A5水平无显著差异（P>0.05）。随访截至2022年3月31日，随访患者生存时间为8～36个月，中位生存时间（26.37±4.58）个月。根据Kaplan-Meier生存曲线结果显示，术前膜联蛋白A5水平高表达患者生存期[（24.26±2.35）个月]低于膜联蛋白A5水平低表达者[（27.64±2.34）个月]；术后30 d膜联蛋白A5水平高表达患者生存期[（24.52±2.16）个月]低于膜联蛋白A5水平低表达者[（27.43±2.22）个月]，差Half-lives of antibiotic异具有统计学意义（P<0.05）。肿瘤最大直径>5 cm、多个癌灶、术前膜联蛋白A5、术后30 d膜联蛋白A5水平存在显著差异（P<0.Barasertib价格05），提示肿瘤最大直径、癌灶个数、术前膜联蛋白A5水平、术后30 d血清膜联蛋白A5水平与老年晚期肝癌TACE治疗后生存期有关。多因素Cox分析结果显示，肿瘤最大直径（HR=2.094,95%CI:1.377～3.185）、术后30 d血清膜联蛋白A5水平（HR=3.177,95%CI:1.690～5.972）是影响老年晚期肝癌TACE治疗后无进展生存期的独立危险因素（P<0.05）。结论 肿瘤最大直径、术后30 d血清膜联蛋白A5水平是老年晚期肝癌无进展生存期的重要影响因素，对预后评估具有重要参考价值。

目的 探讨干扰泛素结合酶E2T(UBE2T)表达对乳腺癌细胞增殖、凋亡及侵袭过程的影响，为乳腺癌治疗靶标提供理论依据。方法 采用脂质体Lipofectamin 2000介导的方法将UBE2T小干扰RNA(UBE2T siRNA)转染乳腺癌细胞株MCF-7,通过用细胞计数试剂盒(cell counting kiGenetic basest-8,CCK-8)法检测UBE2T沉默对MCF-7细胞增殖能力的影响，采用Annexin V/PI双染流式细胞术检测UBE2T沉默对细胞凋亡的影响，采用Transwell小室法检测UBE2T沉默对MCF-7细胞迁移及侵袭能力的影响，通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)及免疫印迹(Western-blot)法检测UBE2T及AKT/GSK3β/β-catenin通路相关蛋白表达变化。结果 CCK-8实验BMS-354825体内实验剂量显示，与空白组、UBE2T NC组相比，UBE2T siRNA组转染48 h后OD值显著降低UBE2T siRNA组细胞凋亡率显著升高，UBE2T siRNA组侵袭、迁移细胞数显著降低，增殖相关蛋白Ki-67、间质细胞标志蛋白Vimenti购买JQ1n蛋白、AKT/GSK3β/β-catenin通路相关蛋白p-AKT/AKT、p-GSK3β/GSK3β、β-catenin蛋白表达显著降低，上皮细胞标志蛋白E-cadherin蛋白、促凋亡蛋白Bax表达显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 UBE2T-siRNA可降低乳腺癌细胞增殖、侵袭、迁移能力，增强其凋亡能力，可能通过抑制AKT/GSK3β/β-catenin活化实现。

目的 探讨超声心动图检查在评价乳腺癌化疗后左心功能中的价值。方法 选取2019年7月至2021年6月在我院接受4个周期（T_1～T_4）以阿霉素为主化疗方案治疗Alisertib试剂的60例乳腺癌患者为研究对象，每个化疗周期后进行超声心动图检查，对比T_1～T_4后二维超声心动图参数[左心室收缩末期内径（LVDs）、左心室舒张末期内径（LVDd）、左心室射血分数（LVEF）、二尖瓣舒张早期最大血流速度/二尖瓣舒张晚期最大血流速度（E/A）、左心室后壁舒张末期厚度（LVPWT）、室间隔舒张末期厚度（IVST）]及左心房三维参数[左心房收缩末期容积（LAVmin）、左心房舒张末PI3K/Akt/mTOR抑制剂期容积Culturing Equipment（LAVmax）、左心房主动收缩前容积（LAVprep）]。结果 化疗T_1～_T4后的LVDs、LVDd、LVEF、E/A、LVPWT、IVST相比，差异无统计学意义（P>0.05）。化疗T_2～T_4后的LAVmin、LAVmax、LAVprep均高于T1后，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 实时三维超声心动图可早期发现乳腺癌化疗药物引发的左心功能变化，有助于为临床及时调整用药方案提供参考。

目的 基于降香入血成分，借助网络药理学探讨降香治疗急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的潜在活成分和机制。方法 利用Uselleck合成HPLC-Q-Orbitrap HRMS技术鉴定降香入血成分，并检索在线数据库查找成分和AMI靶点。借助STRING 11.5数据库与Cytoscape 3.7.0软件对蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）网络进行构建与分析，进一步通过DAVID数据库进行GO功能富集和KEGG通路注释分析，并对关键靶点进行分子对接验证。结果 鉴定降香入血成分24个，并筛选出染料木素、柚皮素等潜在活性成分，以及肉瘤基因（s确认细节arcoma gene, SRC）、表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor, EGFBio-based chemicalsR）等关键靶点。富集结果显示，降香治疗AMI参与PI3K/AKT、FOXO等信号通路，以及受体结合、激酶活性等功能的调节。对接结果显示，关键靶点与成分有较好的结合性。结论 降香可能通过抗炎、抗氧化和促进血管新生治疗AMI。

1,3-二氯-2-丙醇(1,3-DCP)作为食品污染物存在于多种食品中,因其具有多种毒性,引起人们广泛关注。研究表明小鼠长期暴露于低剂量1,3-DCP后肝脏出现脂质积聚。脂滴(LDs)在脂质代谢中起着重要作用。LDs异常积聚会导致多种代谢性疾病,如II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、冠心病和高血压等。研究发现1,3-DCP通过上调脂质合成酶诱导肝细胞脂质积聚。然而,关于1,3-DCP影响LDs降解诱导脂质积聚的研究较少。LDs降解包括中性脂肪酶降解和自噬降解两种途径。本研究从这两种LDs降解途径探讨1,3-DCP诱导肝细胞脂质积聚的机制。以C57BL/6J小鼠为体内动物模型,1 mg/kg 1,3-DCP连续灌胃小鼠30 d,最后两周连续腹腔注射自噬激活剂(2 mg/kg雷帕霉素Ra点击此处pa)或自噬抑制剂(60mg/kg氯喹CQ或30 mg/kg 3-甲基腺嘌呤3-MA)。以Hep G2细胞为体外模型,100μM 1,3-DCP处理细胞24 h。以下为本研究主要内容和结果:(1)1,3-DCP通过BMAL1/PPARα抑制脂滴中性脂肪酶降解诱导肝细胞脂质积聚。(1)研究1,3-DCP对肝细胞脂质积聚和中性脂肪酶的影响。通过检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量,油红O和Bodipy493/503染色观察LDs,确定1,3-DCP诱导小鼠肝脏和Hep G2细胞脂质积聚,随后通过Western blot和免疫荧光共定位实验,发现1,3-DCP抑制中性脂肪酶ATGL、HSL表达,降低其在LDs上的定位。表明1,3-DCP可能阻碍LDs降解。采用体外实验进一步验证,预处理中性脂肪酶激活剂盐酸异丙肾上腺素(ISO)可缓解1,3-DCP对Hep G2细胞中性脂肪酶ATGL、HSL的抑制作用,同时改善1,3-DCP诱导的脂质积聚,证实1,3-DCP通过抑制中性脂肪酶ATGL、HSL表达,阻碍LDs降解,诱导肝细胞脂质积聚。(2)研究1,3-DCP对肝细胞生物钟蛋白及中性脂肪酶节律性表达的影响。通过Western blot检测生物钟蛋白,q PCR检测生物钟m RNA,发现1,3-DCP影响小鼠肝脏生物钟BMAL1、CLOCK、REV-ERBα蛋白表达,干扰Hep G2细胞BMAL1、CLOCK、REV-ERBα蛋白及其m RNA节律振荡,同时也干扰中性脂肪酶ATGL、HSL蛋白节律振荡,并下调其蛋白表达。结果表明1,3-DCP干扰肝细胞生物节律。(3)研究BMAL1/PPARα是否参与调控1,3-DCP诱导肝细胞脂质积聚。利用Western blot检测相关蛋白及免疫荧光检测中性脂肪酶ATGL、HSL在LDs上的定位,发现1,3-DCP抑制Hep G2细胞BMAL1、PPARα、ATGL、HSL蛋白表达,降低ATGL、HSL在LDs上的定位。Hep G2细胞预处理PPARα激活剂WY-14643或过表达BMAL1验证BMAL1/PPARα通路作用,发现PPARα激活剂WY-14643或过表达BMAL1缓解1,3-DCP对ATGL、HSL的抑制作用,并改善1,3-DCP诱导的脂质积聚。以上结果表明1,3-DCP通过BMAL1/PPARα抑制中性脂肪酶ATGL、HSL表达,阻碍LDs降解,诱导肝细胞脂质积聚。(2)1,3-DCP通过AKT/m TOR/FOXO1抑制脂滴自噬诱导肝细胞脂质积聚。(1)研究1,3-DCP对Hep G2细胞脂滴自噬的影响。通过检测自噬小体标志蛋白LC3-II、溶酶体膜蛋白1(LAMP1)和溶酶体组织蛋白酶D(CTSD),RFP-GFP-LC3腺病毒转染检测自噬流,透射电镜观察自噬小体,确定1,3-DCP抑制Hep G2细胞自噬。随后,Hep G2细胞预处理自噬激活剂或抑制剂,检测自噬变化对脂质积聚的影响。自噬激活剂Rapa改善1,3-DCP诱导的Hep G2细胞脂质积聚,而自噬抑制剂CQ或3-MA加剧1,3-DCP诱导的Hep G2细胞脂质积聚。证明1,3-DCP通过抑制脂滴自噬诱导Hep G2细胞脂质积聚。(2)研究1,3-DCP对小鼠肝脏脂滴自噬的影响。自噬相关蛋白LC3-II、LAMP1、LAMP2、CTSD、CTSB及LC3免疫荧光结果确定1,3-DCP抑制小鼠肝脏细胞自噬。自噬激活剂Rapa可改善1,3-DCP诱导的小鼠肝脏脂质积聚,而自噬抑制剂CQ或3-MA加剧1,3-DCP诱导的小鼠肝脏脂质积聚。证明1,3-DCP通过抑制脂滴自噬诱导小鼠肝脏脂质积聚。(3)深入研究1,3-DCP抑制脂滴自噬的机制。Western blot检测相关通路蛋白及自噬标志蛋白LC3-II,R428研究购买发现1,3-DCP增加小鼠肝脏及Hep G2细胞p-AKT/AKT、p-m TOR/m TOR、p-FOXO1/FOXO1的比值,降低Hepatic inflammatory activity细胞核FOXO1蛋白表达,增加细胞质FOXO1蛋白表达。体外实验采用m TOR抑制剂或AKT抑制剂预处理Hep G2细胞,分析AKT/m TOR/FOXO1对自噬和脂质积聚的影响,发现m TOR抑制剂或AKT抑制剂可缓解1,3-DCP对自噬的抑制作用,同时改善1,3-DCP诱导的脂质积聚,以上结果表明1,3-DCP通过AKT/m TOR/FOXO1抑制脂滴自噬诱导肝细胞脂质积聚。综上所述,体内外实验结果表明1,3-DCP抑制脂滴中性脂肪酶降解和脂滴自噬,阻碍LDs降解,诱导肝细胞脂质积聚。深入探讨其机制后发现1,3-DCP通过BMAL1/PPARα抑制脂滴中性脂肪酶ATGL和HSL表达。同时,1,3-DCP还通过AKT/m TOR/FOXO1抑制脂滴自噬。本研究不仅为1,3-DCP的毒性作用机制提供了新依据,还为1,3-DCP毒性的干预提供了参考靶点,对保障食品安全和人体健康具有重要意义。

目的 探讨乳腺癌新辅助化疗(NAC)后残余瘤灶MRI表现与病理反应性的关系。方法 回顾性分析经病理确诊的70例乳腺癌患者，所有患者均行NAC,分别于化疗前、化疗结束后术前1～2周内进行乳腺动态增强MRI检查。根据NAC后手术病理结果，分为组织学显著反应(MHR)组和Medical honey组织学非显著反应(NMHR)组。记录乳腺癌患者的临床病理资料及化疗前后MRI资料，探讨其与病理反应性的关系。结果 NAC后经手术病理证实，MHR组24例，NMHR组46例。MHR与NMHR组间，年龄、T分期、N分期、HER2、Ki-67状态和MRI上肿瘤强化方式间差异均无统计学意义(P>0.05);月经状态、雌激素受体、孕激素受体、分子亚型和肿瘤退缩模式组间差异有统计学意义(P<0.05)。不同分子亚型间肿瘤的强化方式差异无统计学意义(P>0.05),肿瘤的退缩模式差异有统计学意义(P<0.05)。NAC前MHR组与NMHR组间SCH772984生产商最大径LD1、ADC1差异均无统计学意义(P>0.05);NAC后两组间最大径LD2、ADC2、ΔLD%、ΔADC%差异均有统计学意义(P<0.05)。LD2、ADC2、ΔLD%、ΔADC%对MHR的曲线下面积分别为0.881、0.772、0.875、0.657。结论 乳腺癌患者NAC后瘤灶在MRI上的形态学表现和功能学改变对病理反应性具有较好的3-Methyladenine评估价值。