ALK抑制剂

作为著名的增生造山带,中亚造山带以其复杂的构造演化和丰富的矿产资源闻名于世。阿尔泰山是中亚造山带的重要组成部分,其矿产资源储量丰富、类型多样,受到众多研究者的关注,是研究增生造山作用资源效应的天然实验室。本博士论文对中国阿尔泰山的可可塔勒铅锌矿床、阿巴宫铁氧化物-磷灰石矿床以及赋矿的康布铁堡组火山-沉积地层为对象开展研究,探讨了可可塔勒铅锌矿床形成和演化过程、阿巴宫铁氧化物-磷灰石矿床的成矿过程和后期调整、康布铁堡组火山-沉积地层的岩GDC-0068分子量石成因及其在VMS矿床形成过程中所起的作用。在以上基础上,阐明了矿床原始形成和后期改造过程中的元素富集和再循环规律,揭示了增生造山作用的资源效应。可可塔勒铅锌矿床的形成和演化可以分为两个阶段,即早泥盆世的火山喷流沉积期(约400Ma)和中二叠世的变形变质改造期(约265Ma)。前者形成了块状硫化物的堆积,是主要的矿化阶段;后者除了改变原有的矿化特征外,还产生了后期脉状矿化,是次要的矿化阶段。可可塔勒磁铁矿地球化学揭示了初始VMS热液体系,即在空间范围内,其温度变化有序而氧逸度和硫逸度变化无序,因此可以根据磁铁矿中温度敏感元素(Ti和Sn)在空间上的变化来推断热液喷口的位置,进而预测成矿中心。此外,铁硫化物的结构、元素和同位素也反映了一个紊乱的成矿热液系统,即空间范围内,流体化学和物理化学存在不均一性,由此在矿区不同位置形成结构、元素和同位素组成有所差异的铁硫化物。在构造-热事件的影响下,可可塔勒矿床原始地质特征发生改变。如变形作用和变质作用调整了矿物的结构和分布,形成了碎裂硫化物、定向排布硫化物和重结晶硫化物;再活化作用则使元素和矿物在空间范围内重新分配,并且形成了一系列含硫化物和硫盐矿物的脉状矿化。康布铁堡组火山-沉积地层形成于早-中泥盆世的火山作用(410-390Ma),产于大陆裂谷弧或弧后伸展环境。其中,长英质火山岩具有弧型地球化学特征和相对亏损Hf同位素组成(εHf(t)>0),源于镁铁质岩浆底侵新生地壳诱发的部分熔融,源区成分的不均一性和熔融温度的差异性都会对岩石化学变化产生影响。沉积岩的碎屑物质以火山喷发的火山碎屑物质为主,而来自周围侵入体、经侵蚀作用产生的碎屑物质较少。在长期弧火山作用下,形成了低金属丰度(特别是铅和锌)但厚层的火山-沉积地层,为后续多金属成矿提供了有利的成矿物质。在火山活动间歇期,在隐伏岩浆房的驱动和维持下,金属淋滤和热液循环反复进行。此外,在局部伸展环境下形成了大量的同生火山断裂,成为流体流动的通道和硫化物聚集的场Medical bioinformatics所。所有这些有利条件组合在一起(即丰富但丰度相对低的金属、长期存在的热源和同火山断裂),有助于形成阿尔泰南缘大部分的VMS矿床/矿化点。阿巴宫铁氧化物-磷灰石矿床的形成可以分为两个阶段,即同火山作用的铁氧化物-磷灰石矿化阶段(早泥盆世),产生以磁铁矿、赤铁矿和磷灰石为主的铁矿体;以及与区域构造热事件有关的稀土元素再活化阶段(中二叠世),造成磷灰石中的稀土元素再活化,形成次生稀土矿物(如独居石和褐帘石等)。铁矿体中的磁铁矿形成于热液环境,其元素组成受控于流体组分、物理化学条件(温度和氧逸度)、共存矿物等因素。不同的地质温度计表明阿巴宫铁矿床形成于广泛的温度(～200-500℃)。铁氧化物的EPZ-6438 NMR氧同位素和黄铁矿的硫同位素均指示了成矿流体以岩浆水为主。在中二叠世(约260-270Ma)热液活动的影响下,原生矿床中的磁铁矿和磷灰石的结构、元素和同位素发生调整与改变。其中磁铁矿转变为由赤铁矿微晶集合体组成的次生赤铁矿,同时伴随着Fe、Ti、Mn等元素的析出和Si、Al、Ca等元素的引入。磷灰石除了形成次生蚀变区域外,还发生了稀土元素的淋滤析出,析出的稀土元素随即进入到次生的独居石、褐帘石等独立稀土矿物中。在后期热液作用的反复进行下,稀土元素发生进一步的再活化与升级。基于本博士论文的研究,可以阐明增生造山作用资源效应。增生造山作用的资源效应有两个方面,其一是有利于成矿元素的原生富集,即伴随着板片俯冲,分散的成矿元素在适宜条件下发生聚集,形成具有经济价值的原生矿床和矿化点;其二为后生矿化提供必备的物质基础,即已有矿床和地层中的成矿元素将在后期流体的作用下发生再活化、迁移和重新聚集,形成后生矿化,个别可形成具有经济价值的矿床。

目的 观察子痫前期（PE）孕妇胎盘组织中微小RNA-377-3p(miR-377-3p)和血小板凝血酶蛋寻找更多白1(THBS1)的表达变化，分析二者与PE发病的关系。方法 选择PE孕妇65例纳入PE组，其中重度PE 30例、轻度PE 35例；选择同期正常分娩孕妇40例纳入对照组。采用实时荧光定量PCR法检测两组孕妇胎盘组织中的miR-377-3p和THBS1 mRNA，分析miR-377-3p、THBS1 mRNA表达与PE孕妇临床病理参数的关系，采用双荧光素酶实验验证miR-377-3p对THBS1 mRNA的调控作用。结果 PE组孕妇胎盘组织中miR-377-3p表达低于对照组，且轻度患者低于重度患者（P均<0.05）;PE组THBS1 mRNA表达高于对照组，且轻度患者高于重度患者（P均<0.05）。PE获悉更多组胎盘组织中miR-377-3p表达与收缩压、舒张压和24 h尿蛋白呈负相关（r分别为-0.339、-0.530、-0.541,P均<0.05），与血Flow Cytometry小板计数呈正相关（r=0.439,P<0.05）;THBS1 mRNA表达与收缩压、舒张压和24 h尿蛋白呈正相关（r分别为0.397、0.306、0.467,P均<0.05），与血小板计数呈负相关（r=-0.289,P<0.05）。miR-377-3p与THBS1存在潜在的互补结合位点，miR-377-3p可负向调节THBS1 mRNA表达。结论 PE孕妇胎盘组织中miR-377-3p表达下调、THBS1 mRNA表达上调，二者异常表达可能与PE严重程度及妊娠结局有关；miR-377-3p可能通过靶向调控THBS1 mRNA表达影响PE的发生发展。

创面愈合是一个动态复杂的修复过程，包括炎症、增殖和组织重塑，各阶段之间相互关联，各种不稳定因素致使创面愈合越加复杂，增加创面愈合的难度。近年来，通过中药及相关制剂治疗创面损伤的研究报道逐渐增多。本文就近年国内外文献进行检索，总结中药对创面愈合的干预作用，为中药促进创面愈合提供新的思路和方向。通过文献检索中药及其制剂调控信号通路干预创面愈合的相关文献，并进行归纳与整理分析。创面愈合的方式和时间取决于机体损伤程度、组织再生能力、坏死组织、异物感染等因素影响。局部清创、手术修复、抗感染及药物干预等措施是genetic manipulation治疗创面愈合的主要方式，由于感染、耐药、促炎性细胞因子等高表达因素会影响创面的正常愈合进程，往往需要外力干预。中医在治疗各种创面缺损方面的疾Z-VAD-FMK纯度病历史悠久，从整体出发，通过中药及相关制剂调控生长因子（血管内皮生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化selleck合成生长因子等）及多条信号通路（Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、PINK1/Parkin、Notch、TGF-β/Smad等），加速血管及肉芽组织新生，抑制炎症反应，减少增生性瘢痕，多种途径促进创面愈合。关于疾病发展的主要导向是中药研究，中药用于创面的临床治疗可增加更多的理论依据与参考。

目的 研究自身免疫性疾病诊断中抗核抗体(ANA)、抗可提取性核抗原抗体(抗ENA抗体)、抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)联合诊断的临床价值。方法 选取240例自身免疫性疾病患者为观察组,另选取240例健康体检者为对照组。两组研究对象均测定血清抗ENA抗体、ANA及抗ds-DNA抗体。对比两组血清ANA、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体阳性率,观察组不同疾病患者的抗ENA抗体阳性率。结果 观察组血清抗ds-DNA抗体selleck抑制剂阳Roxadustat体内性率60.42%、ANA阳性率82.08%、抗ENA抗体阳性率64.58%均显著高于对照组的0.42%、0.42%、0,差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组不同疾病患者的抗nRNP/Sm抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗Ro-52抗体、抗SS-B抗体、抗SCL-70抗体、抗PM-SCL抗体、抗J0-1抗体阳性率multiple bioactive constituents对比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 自身免疫性疾病中ANA、抗ENA抗体、抗ds-DNA抗体联合检测,可为临床诊治提供可靠依据。

地黄,玄参科地黄属多年生草本植物,是我国传统的大宗药材,最早出典于《神农本草经》被列为上品,其根部具有极高的药用价值。然而地黄栽培存在着严重的连作障碍问题,同一块土地种植一年后,需间隔8-10年才能在同一块土地上再次种植,并且连作地黄植株弱小,叶片稀少,根部膨大受到抑制,药用品质下降,经济价值降低,从而严重影响地黄的产业发展。因此探究地黄的连作障碍机制,解决地黄连作障碍问题对地黄产业可持续发展具有重要意义。植物组织培养经过脱分化,再分化的过程可以引发再生植株产生遗传和表观遗传变异。本论文基于组织培养诱变,通过连作胁迫筛选获得具有连作障碍抗性的地黄组织培养再生植株,进一步对突变株的抗氧化能力分析,结合转录组及糖代谢组分析,初步明确地黄连作障碍分子机制。本论文取得如下研究结果:1.以地黄成熟叶片为外植体进行愈伤组织诱导及分化,获得地黄组培再生苗;移栽再生苗至土壤中,对移栽后15天组培苗进行连作浸提液胁迫处理,每周1次,连续处理6次。至移栽后150天,对再生苗地上、地下部生物量测定,获得连作障碍抗性地黄植株。2.对筛选获得的连作抗性及常规(敏感)型再生地黄进行无性繁殖,待地黄块根发芽15天后,使用相同方法进行连作胁迫处理。培养至150天后,选取具有稳定表型的连作抗性再生苗植株(RCR)和常规连作敏感型再生苗植株(RCS)各3株,以及未处理对照组地黄再生苗(RW)3株。通过对RW、RCR和RCS的生物量检测证实,RCR具备显著的耐受连作胁迫的特性。连作胁迫导致地黄烂根现象与根部抗氧化损伤直接相关,本论文分别对RW、RCR和RCS进行ROS相关生理检测,进一步证明经过连作胁迫处理后,会导致地黄ROS水平升高,但RCR中ROS积累明显低于RCS中ROS水平,证实RCR抵抗连作胁迫与ROS水平降低紧密相关。3.为进一步探究地黄RCR产生连作障碍抗性的分子机制,本研究分别采集了RW、RCR、RCS生长至150天的块根进行RNA-seq测序分析,结果显示RCR-vs-RW,RCS-vBYL719纯度s-RW,RCS-vs-RCR的差异基因数量分别为:2966、8604、9811。对以上差异基因进行GO富集分析和KEGG富集分析时发现,差异基因参与了植物-病原体相互作用、植物激素信号转导、鞘脂代谢、甘油脂代谢、谷胱甘肽代谢、糖酵解以及淀粉和蔗糖代谢等代谢途径的调控过程,其中糖类物质代谢相关途径呈现显著富集。4.为进一步明确RCR连作抗性是否与糖类物质代谢相关,本研究采集了连作处理后培养了150天的RW、RCR、RCS的块根进行糖类物质代谢组检测。实验结果显示,24种目标糖类中只有9种糖含量高于0.1mg/g,分别是1,5-酐-D-山梨糖醇(1-5-Anh),D-果糖(Fru),D-半乳糖(Gal),葡萄糖(Glu),肌醇(Inositol),棉子糖(Raffinose),D-核糖-5-磷酸钡盐(Ribose-5-pho-Ba),蔗糖(Suc),海藻糖(Tre)。其中,1,5-酐-D-山梨糖醇,D-果糖,D-核糖-5-磷酸钡盐3种糖含量在RW、RCR和RCS中没有明显变化;但与RW相比,在RCR和RCS中肌醇、棉子糖和蔗糖含量都出现轻微的上调;与RW相比,在RCR和D-Lin-MC3-DMA体外RCS中D-半乳糖和海藻糖含量都出现轻微下调;值得注意的是,与RW相比,其中葡萄糖的含量,在RCR中出现明显下composite hepatic events降,在RCS中没有明显变化,表明连作处理后连作抗性地黄葡萄糖含量降低与其抗性有关。5.为综合分析生理检测,转录组测序以及糖类代谢组检测结果,我们利用q RT-PCR对相关基因行了相对定量检测。结果证实,ROS清除相关的基因在RCR中上调表达,在RCS中下调表达,这与生理检测结果中RCR中ROS积累少于RCS的结果相一致;葡萄糖含量下降可能造成NADPH积累,RCR中NADPH合成相关基因表达显著上调证实了这一结果,同时,抗坏血酸-谷胱甘肽循环(ASA-GSH)相关基因表达上调及酶活性上调,进一步证实糖代谢改变引发的NADPH及抗坏血酸-谷胱甘肽循环相关酶的积累可能提升了RCR植株中ROS的清除能力,以此增强其连作障碍的耐受性。基于转录组分析及定量检测发现,RCR中脂类代谢趋向于二酰甘油(DAG)、游离脂肪酸(FFA)减少,三酰甘油(TAG)积累的方向,同样利于ROS的代谢,有利于提高RCR对连作胁迫的抗性。综上所述,本论文通过对连作障碍抗性组培变异株分析,发现组织培养引发地黄RCR株系广泛的基因表达变化,其中以葡萄糖为核心的糖类物质代谢发生显著变化,糖代谢和抗坏血酸-谷胱甘肽循环的改变,促进了NADPH合成,进而增强抗坏血酸-谷胱甘肽循环以此来提升植株ROS的清除能力,降低ROS的积累。此外,以DAG、FFA减少,TAG积累为变异趋势的脂类物质改变对地黄抗连作障碍抗性提升也发挥调节作用。本研究的相关结果为地黄栽培方法的优化及地黄抗连作障碍优良种质资源的创制提供了新的理论依据。

研究背景急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种起源于造血系统的恶性克隆性疾病,阿糖胞苷联合蒽环类药物的“7+3”诱导化疗方案以及缓解后大剂量阿糖胞苷巩固治疗,仍然是除急性早幼粒白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)外的初诊AML患者的首选治疗方案。然而,由于AML存在高度异质性,“7+3”方案在不同患者中的治疗效果差异较大,近些年陆续出现的分子靶向药物也仅对特定基因类型的患者有效,因此AML治疗仍存在未被满足的需求,亟需寻找新型治疗药物。表观遗传调控异常在AML发生发展中发挥重要的作用。通过对AML中表观遗传学修饰的研究,发现与其发生发展密切相关的表观遗传调控分子,可以作为潜在的干预AML疾病进程的靶点。组蛋白修饰是一种重要的表观遗传学修饰,自20世纪60年代发现以来,有大量其在癌症中作用被报导。课题组前期通过化合物库筛选,发现了组蛋白甲基转移酶SETD8抑制剂UNC0379在三种非APL的AML细胞系中均可达到90%以上的抑制率,因此锁定组蛋白甲基转移酶SETD8作为研究对象。数据分析发现SETD8在AML患者样本中高表达,并且高表达的SETD8与AML患者不良预后相关,表明SETD8与AML发生发展相关。之前有研究发现,在不同类型的肿瘤中,SETD8异常表达可以促进或抑制不同肿瘤的进展。然而,SETD8在AML发生发展中的作用及调控机制尚不清楚,本研究拟探究SETD8在AML,尤其是非APL的AML发生发展中的作用,以期为基于SETD8为靶点的AML干预策略提供依据。近些年的研究表明精准治疗已成为AML治疗的趋势,而精准治疗的基础是精准判断患者的预后。目前AML的预后判断主要采用欧洲白血病网络(European Leukemia Net,ELN)基于染色体异常、融合基因和基因突变的风险分层,但该风险分层并未考虑到AML患者转录组水平基因表达的异质性对患者预后产生的潜在影响。因此,有必要构建包括基因表达信息在内的综合评分系统,对患者预后进行个体化评估。近年来,随着生物信息学理论与技术的迅速演进,基于基因芯片与二代测序所产生的转录组、基因组等组学大数据的数量呈指数级上升,利用生物信息学方法分析这类大数据,可以高效准确地区分患者的分子亚型,并建立准确的预后预测模型,从而制定个性化治疗方案,具有广阔的应用前景。铁死亡是一种常见的程序性细胞死亡方式。发生铁死亡的细胞具有独特的形态学特征,表现为线粒体在体积缩小的同时,线粒体嵴减少并伴外膜破裂。铁死亡的主要分子机制包括胞内铁过载、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平升高、脂质过氧化,以及细胞内还原性化合物谷胱甘肽(Glutathione,GSH)耗竭等。自2012年Scott J Dixon提出铁死亡以来,铁死亡相关基因获得了广泛关注。铁死亡相关基因在代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病以及肿瘤中发挥着重要作用。基于铁死亡相关基因的分子亚型以及预后模型已经在乳腺癌、结肠癌以及膀胱癌等显示出良好的预测价值,但铁死亡相关分子亚型以及预后模型在AML中尚缺乏研究。有鉴于此,本研究拟探索铁死亡相关基因对于AML患者预后的预测意义。研究目的(一)探索含SET结构域的赖氨酸甲基转移酶-8(SETD8)在AML发生发展中的作用与机制。(二)基于AML公共数据集,利用铁死亡相关基因,以生物信息学方法构建预测患者预后的多变量风险比例回归(Proportional Hazard,又称COX)模型。方法和结果(一)下调SETD8可通过降低CXCR4启动子区H4K20me1甲基化水平,进而降低CXCR4表达,从而抑制AML细胞增殖并诱导细胞凋亡。1.前期通过小分子化合物库筛选,我们鉴定出组蛋白甲基转移酶SETD8的选择性抑制剂UNC0379可抑制三种AML细胞系(U937,THP1,KASUMI-1)增殖,并且抑制率均大于90%。生信分析与标本检测发现SETD8在初诊AML患者中高表达,且与不良预后有关。这些结果提示SETD8与AML密切相关。2.构建SETD8稳定敲低的白血病细胞U937和Kasumi-1,CCK-8和EdU实验检测到敲低SETD8显著抑制AML细胞增殖。流式细胞术检测发现,敲低SETD8促进AML细胞凋亡,Western blot实验显示,敲低SETD8后的AML细胞抗凋亡相关蛋白Bcl-2水平降低、凋亡活化相关标记物Cle-caspase3,Cle-parp1等水平增高。通过死亡信号通路相关抑制剂筛选,发现只有凋亡信号通路相关的抑制剂Z-VAD-FMK可以回复SETD8引起的增殖受抑。上述结果表明抑制SETD8通过诱导AML细胞凋亡发挥作用。3.使用p53抑制剂PFT-α处理SETD8敲低的AML细胞系,发现抑制p53无法逆转SETD8敲低对AML细胞增殖的抑制以及对细胞凋亡的促进作用,表明SETD8通过非p53依赖的凋亡途径发挥作用。4.通过CCK8实验以1-10μM UNC0379浓度在AML细胞中进行半数抑制浓度(IC50)的筛选,确定UNC0379在U937和Kasumi-1细胞中半数抑制浓度分别是7μM(U937)和4μM(Kasumi-1),并使用该浓度,验证了UNC0379可显著抑制AML细胞增殖并促进其凋亡。5.使用C1498细胞系构建了小鼠AML模型Biomass pyrolysis,通过注射SETD8敲低细胞或使用SETD8抑制剂UNC0379处理小鼠后,发现两种方法均可减缓小鼠体内的白血病进展、减轻白血病细胞在内脏器官的浸润,并延长患病小鼠的生存时间。6.对SETD8敲低的U937细胞及未处理的U937细胞进行RNA-seq测定,富集分析发现差异基因涉及到多个和凋亡、癌症有关的信号通路。结合TCGA和BeatAML公共数据库中与SETD8表达呈正相关的基因,同自测的RNA-seq差异基因取交集,交集基因中发现CXCR4在SETD8敲低细胞系中显著降低,且与SETD8的表达呈现正相关。进一步使用Western Blot和PCR验证发现,敲低SETD8可以导致CXCR4的mRNA和蛋白表达水平均发生降低。表明CXCR4可能作为SETD8的下游靶分子。7.通过WASHU网站发现,CXCR4启动子上游2kb区域之内存在组蛋白H4K20me1的富集区。采用Western blot检测发现,敲低SETD8或加入其抑制剂UNC0379均能下调AML细胞中H4K20me1的蛋白水平。Chip-qPCR结果表明,敲低SETD8或者使用其抑制剂UNC0379较对照组能显著降低细胞中CXCR4启动子上游附近H4K20me1的富集水平。表明SETD8通过调节CXCR4启动子区的H4K20me1水平,发挥影响CXCR4转录表达的作用。8.通过CCK-8以及EdU回复实验,发现在AML U937和Kasumi-1细胞中过表达CXCR4或者使用CXCR4的激动配体SDF-1α可以逆转敲低SETD8对AML细胞增殖能力的抑制作用。流式检测发现,在SETD8敲低细胞系中使用SDF-1α也会导致AML细胞中凋亡水平的下降。进一步验证了在AML中SETD8通过调控CXCR4来发挥其生物学效应。(二)结合AML公共数据集和铁死亡基因集,构建AML铁死亡相关基因的分子亚型。并在此基础上,通过亚型相关的13个差异基因构建AML预后模型,结合患者年龄以及突变相关信息,构建预后相关列线图。1.对TCGA数据集中的259个铁死亡相关基因进行了单变量COX回归。选择具有预后意义的47个基因进一步分析,使用无监督聚类的方法根据基因表达数据将TCGA数据集的患者分为C1和C2两个亚型,共识CDF曲线和Nbclust算法和PCA分析确定了两个亚型存在明显差异性。使用组内比例算法,验证GEO合并数据集中存在与TCGA数Emricasan配制据集相似的C1和C2亚型分布。2.在TCGA数据集中比较了C1和C2两种亚型的临床基线资料的差异。C1亚型中更多样本属于细胞遗传学风险好的亚组,C2亚型中FAB分型M5患者比例较高而M3患者比例较少、且白细胞水平显著升高。在TCGA和GEO合并数据集中对两种亚型进一步分析,生存分析显示,C2亚型表现出较差的预后。肿瘤浸润分析显示,C1亚型具有更高百分比的CD8+T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞和更强的Ⅰ型干扰素反应,以及更低百分比的调节性T细胞。突变分析显示,C1亚型中的RUNX1突变频率更高,C2亚型显示更高频率的FLT3-ITD和NPM1突变。GSVA分析发现,C2亚型中ERBB、TGF-β和KRAS等促癌信号通路上调、P53和G2M检查点等癌症抑制通路下调。铁死亡相关信号通路中硒氨基酸代谢通路在C2中上调,过氧化物酶体通路在C2中下调。3.用C1、C2亚型作为分组,寻找两组间的差异基因,对差异基因进行Lasso-COX联合分析,得到了一个多变量COX预后风险模型,由13个基因组成,根据13个基因的表达值以及风险系数计算评分。在训练集和多个验证集中通过时间依赖的ROC曲线验证其预测能力。通过与已报道的三种AML预后模型比较发现,该风险评分预测预后的能力更好。泛癌分析显示该风险评分对弥漫大B细胞淋巴瘤、宫颈鳞状细胞癌和宫颈内膜腺癌、皮肤黑色素瘤、以及甲状腺癌也具有较好的预后预测能力。4.纳入多个临床基线指标以及风险评分,经多变量COX回归分析发现,风险评分、年龄、FLT3-ITD、RUNX1和TP53是独立预后因素,通过整合年龄、相关突变和风险评分,我们构建了一个列线图,该列线图对AML患者确诊后1年、2年及3年的生存显示出良好的预测性。该列线图使用TCGA为训练集,BeatAML为外部验证集,均显示出较好的预测能力与较高的准确度。5.将患者按照风险评分高低分为高风险和低风险两组后,比较两组的基线特征,发现两组间在发病年龄、骨髓原始细胞百分比、外周血白细胞计数、FAB分型、细胞遗传学和分子风险分类方面均有显著差异。还发现高风险组患者的抗铁死亡基因GPX4表达水平更高,携带FLT3-ITD和DNMT3A突变的患者具有更高的风险评分。比较高风险组和低风险组的免疫特征,发现在低风险组CD8+T细胞、共刺激T细胞、TIL和Ⅰ型IFN反应更高。高风险组调节性T细胞水平升高。6.利用细胞系数据库CTRP药物敏感性分析,发现低风险组对阿糖胞苷、多柔比星和依托泊苷等传统细胞毒药物以及BCL-2抑制剂维奈托克更敏感。高风险组对地西他滨和阿扎胞苷等去甲基化药物(Hypomethylating agents,HMAs)以及伏立诺他(Vorinostat)等组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitor,HDACi)更敏感。此外,还发现高表达GPX4的高风险组对抑制GPX4诱导铁死亡的RSL3和ML210的敏感性更高。这些结果在人源的TCGA数据集中也得到进一步验证。研究结论(一)本部分研究发现,组蛋白甲基转移酶SETD8在AML中表达上调,且与AML预后不良相关。SETD8可通过增加CXCPidnarulex体内R4启动子区域H4K20me1的甲基化水平从而增强CXCR4转录,增加AML细胞增殖的同时抑制凋亡,进而促进AML的发生发展。此研究可为开发基于SETD8为靶点的AML干预策略提供依据。(二)在本部分研究中,利用AML公共数据及铁死亡基因集,构建AML铁死亡相关的两种亚型,并在此基础上建立了与铁死亡有关的13基因风险模型,计算了风险评分并确定风险分组。风险评分在多个外部验证集中以及同多个已报道的AML预后模型的比较中,都表现出较好的预后预测能力。而风险分组还可预测药物敏感性,用于指导疾病治疗。

目的 基于网络药理学及分子对接探讨灯盏细辛治疗原发性开角型青光眼（POAG）的活性成分、作用靶点、基因功能及信号通路，并结合Meta分析验证灯盏细辛在POAG的有效性。方法 通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）对灯盏细辛的有效成分及作用靶点进行初步预测，使用Uniprot数据库对靶点信息进行标准化；通过GeneCards、DrugBank、OMIM、DisGeNET、TTD数据库对POAG靶点进行筛选，将药物靶点及疾病靶点进行整合取交集得到灯盏细辛治疗POAG的关键靶点信息，并用Venn图genetic fate mapping表示；通过String数据库与Cytoscape软件对关键靶点构建蛋白互作网络（PPI），运用R语言对关键靶点进行分析得到核心靶点，并对交集靶点进行基因本体功能分析（GO）及京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。选取灯盏细Baf-A1核磁辛中的木犀草素、槲皮素等5种关键活性成分和核心靶点通过Discovery Studio2019(DS2019)软件进行分子对接验证；基于Meta分析验证灯盏细辛治疗慢性高眼压模型动物模型在眼压、视网膜神经节细胞（RGC）凋亡的影响。结果（1）靶点：灯盏细辛治疗POAG的作用靶点共有102个，核心靶点有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT），肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素-6(IL-6)等。（2）信号通路：主要包括脂质与动脉粥样硬化、流体切应力与动脉粥样硬化、糖尿病并发症相关的晚期糖基化终产物及其受体（AGE-RAGE）信号通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、低氧诱导因子-1(HIF1)信号通路、磷NN2211核磁脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路等。（3）分子对接：灯盏细辛的核心基因与成分有较好的结合活性。（4）Meta分析：灯盏细辛可有效降低慢性高眼压模型大鼠眼压，减少RGC的凋亡。结论 灯盏细辛通过多靶点、多通路参与化学性应激、氧化应激及细胞凋亡等生物学过程治疗POAG，体内实验及分子对接验证均证明灯盏细辛可有效治疗POAG，该研究为临床中应用灯盏细辛治疗POAG提生物信息学支持。

目的 探讨CD20单抗联合苯达莫司汀治疗惰性淋巴瘤的疗效及安全性。方法 根据治疗方式的不同将90例惰性淋巴瘤患者分为对照组（n=44）和观察组（n=46），对照组Tubing bioreactors患者给予化疗，观察组患者在对照组的基础上给予苯达莫司汀联合CD20单抗治疗。比较Canagliflozin研究购买两组患者临床疗效、免疫功能指标（CD3~+、CD4~+、CD8~+）及不良反应发生情况。结果 观察组患者的疾病控制率为82.61%，高于对照组患者的61.36%，差异有统计学意义（P﹤0.05）。治疗后，两组患者CD3~+、CD4~+水平均高于本组治疗前，CD8~+水平均低于本组治疗前，且观察组患者CD3~+、CD4~+水平均高于对照组，CD8~+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。观察组患者的不良反应总发生率为76.09%，与对照组患者的77.27%比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。结论 CD20单抗联合苯达莫司汀治疗惰性淋巴瘤患者的疗效显著，可提高患者的免疫功能selleck化学，且不会增加不良反应。

目的 分析新生儿败血症中性粒细胞百分比（NEU%）、降钙素原（PCT）、血小板计数（PLT）的表达水平及临床指导意义。方法 选取2020年1月至2022年10月宣城市人民医院收治的新生儿败血症患儿42例为观察组，另选取同期于本院生产且身体健康无感染的新生儿53名为对照组。对比两组NEU%、PCT、PLT水平，对比观察组Anterior mediastinal lesion不同病情严重程度、治疗前后NEU%、PCT、PLT水平；分析NEU%、PCT、PLT单一检测及三者联合MK-4827生产商检测在新生儿败血症的诊断价值。结果 NEU%、PCT水平：观察组治疗前>对照组>观察组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）;PLT水平：观察组治疗前<对照组<观察组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）。ROC结果显示，NEU%D-Lin-MC3-DMA供应商+PCT+PLT检测曲线下面积（AUC）为0.893，敏感度为0.934，特异度为0.904。结论 新生儿败血症中NEU%、PCT水平升高，PLT水平下降，三指标均可作为新生儿败血症的诊断指标，且可提示新生儿败血症病情发展及治疗疗效，值得临床广泛应用。

目的:采用网络药理学方法预测济生肾气丸治疗糖尿病肾病(DN)的活性成分和作用机制。方法:利用TCMSP平台获得济生肾气丸药物活性成分及基因靶点，利用GeneCards、OMIM、PharmGRSL3kb、TTD和DrugBank等数据库获取DN相关的基因靶点，利用Venny 2.1绘制共同靶点韦恩图；采用Cytoscape 3.9软件构建“药物-成分-靶点”相互作用网络；利用STRING构建PPI网络并进行拓扑分Trichostatin A供应商析；通过R/BioConductor对共同靶点进行GO及KEGG富集分析。结果:共获得济生肾气丸生物活性成分72个，筛选到济生肾气丸治疗DN的潜在靶点167个，核心靶点为AKT1、INS、PTGS2、IL6、CASP3等，主要富集在脂质与动脉粥样硬化、AGE-RAGE、流体剪切应力、HIF-1等信号通路。结论:济生肾气丸通过抗氧化应激、抗炎、抗凋亡、抗增殖等作用修复DN受损的肾hereditary melanoma脏微血管系统，保护肾功能。