ALK抑制剂

研究背景动脉粥样硬化是导致冠心病、心力衰竭等心血管疾病的主要原因。目前认为脂质代谢异常诱导的血管内皮损伤是导致动脉粥样硬化形成的关键因素,在动脉粥样硬化形成过程中血管内皮是最先受到损伤的部位。由此,靶向保护血管内皮细胞进而减轻动脉粥样硬化机制的相关研究引起了人们的关注。近年来研究发现,成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2,FGF2)、FGF5等生长因子通过抑制细胞凋亡和炎症等途径来减轻内皮细胞损伤,生长因子被认为是调节内皮细胞稳态的主要因子。表明生长因子可能为进一步阐明动脉粥样硬化的发生发展机制提供了新思路。FGF21被认为是一种与细胞损伤相关的生长因子,目前已证实寒冷、禁食/饥饿和某些病理条件刺激后可以引起其水平升高,然而FGF21水平升高的作用及其机制等仍存在争论。有研究发现,冠心病患者血清中FGF21水平升高与未来发生心血管不良事件风险存在着关联性;过表达FGF21促进肌肉萎缩、骨质流失。与此相反,有实验发现,外源性FGF21可以通过抑制内皮细胞焦亡从而减轻内皮损伤;还有研究证实外源性FGF21通过促进脂联素分泌、抑制胆固醇合成和促进胆固醇排出改善脂质代谢紊乱,也可以通过增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平、降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平抑制氧化应激,进而延缓动脉粥样硬化的进展。但是,FGF21与血管内皮细胞损伤的关系尚不十分清楚。因此,需要进一步探讨FGF21对脂质代谢异常诱导的内皮细胞损伤介导的动脉粥样硬化的影响。铁死亡是一种铁依赖的、脂质过氧化驱动的死亡方式,其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成与降解的平衡失调所致。动脉粥样硬化主要特征是脂质代谢紊乱,血液中增多的低密度脂蛋白胆固醇进入血管内皮下,被氧化修饰后生成氧化型低密度脂蛋白胆固醇(oxidized low density lipoprotein cholesterol,ox LDL-C),进而加重内皮细胞损伤,提示铁死亡可能参与动脉粥样硬化形成过程中血管内皮细胞损伤。最近也有研究发现,抑制铁死亡可以减轻脂质代谢异常引起的内皮细胞损伤。此外,在铁死亡发生过程中,Fe~(2+)和H_2O_2反应会生成具有强氧化能力的羟自由基和Fe~(3+),Fe~(3+)又被过氧化物(O~(2-))进一步还原成Fe~(2+),重新与H_2O_2反应,这个循环中会大量生成羟基自由基,是产生ROS较强的反应之一。在糖尿病心肌病中发现,铁死亡抑制剂较凋亡抑制剂、坏死抑制剂能够更好地减轻心肌损伤,表明铁死亡在ox-LDL诱导的内皮细胞损伤中的作用可能更为关键。还有研究发现,过表达FGF21或重组FGF21蛋白能够抑制铁死亡减轻肝细胞损伤和纤维化。研究FGF21对血管内皮细胞铁死亡的影响能够进一步阐释FGF21对血管内皮细胞损伤导致的动脉粥样硬化的作用机制。研究认为FGF21与其受体FGFR1结合后激活肝激酶B1,促使AMPKα亚基的172位点磷酸化。已有研究证实AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)激活后通过提高谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的表达,进而抑制脂质代谢紊乱引起的巨噬细胞铁死亡。此外,AMPK还可以激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2),促进其核易位。NRF2是转录激活因子,在抗氧化反应中发挥重要的作用。NRF2的激活可以提高GPX4和铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH)的表达,通过抑制脂质过氧化物的产生和蓄积,进而减轻心肌损伤。已有研究证实AMPK/NRF2途径调控的相关蛋白被认为是铁死亡的关键分子。这些发现表明FGF21可能通过AMPK/NRF2信号通路抑制脂质代谢异常诱导的血管内皮细胞铁死亡。本研究以FGF21为切入点,结合体内和体外实验,探讨FGF21是否通过AMsystems medicinePK/NRF2信号通路抑制脂质代谢异常诱导的内皮细胞铁死亡,为FGF21在动脉粥样硬化形成中的治疗应用提供了理论依据。研究方法1.分析FGF21在内皮细胞损伤和动脉粥样硬化形成中的表达变化。(1)收集冠心病患者血清,应用Elisa试剂盒检测FGF21在冠心病患者血清中的含量。(2)高脂饲料喂养Apo E~(-/-)小鼠12周构建动脉粥样硬化模型,利用western blot和Elisa试剂盒分别检测高脂饮食的Apo E~(-/-)小鼠动脉粥样硬化组织及血清中FGF21的含量。(3)应用150μg/m L的ox-LDL处理人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)24小时构建内皮细胞损伤模型,利用western blot检测ox-LDL诱导的内皮细胞损伤中FGF21的表达变化。2.明确FGF21对ox-LDL诱导的内皮细胞损伤和高脂饮食诱导的动脉粥样硬化的影响。(1)使用ox-LDL处理慢病毒转染后的高低表达FGF21内皮细胞,利用CCK-8试剂盒检测细胞活力,LDH试剂盒检测LDH释放量以及基质胶小管实验检测内皮细胞血管生成能力,明确FGF21对ox-LDL诱导的内皮细胞损伤的影响。(2)探究FGF21减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤是在细胞内还是通过分泌到细胞外来发挥其保护作用。我们首先利用蛋白转运抑制剂莫能菌素(5μM)预处理过表达FGF21内皮细胞6 h,再联合ox-LDL共同处理24 h,通过检测细胞活力、LDH释放量和血管生成能力的变化,评估FGF21在细胞内的作用。其次,我们利用200 ng/m L的重组FGF21蛋白预处理内皮细胞6 h,再联合ox-LDL共同处理24 h,重复上述实验,评估外源性FGF21的作用。(3)高脂饮食的Apo E~(-/-)小鼠腹腔注射重组FGF21蛋白(0.1 mg/kg/day),利用油红O染色和HE染色检测主动脉斑块面积,生化试剂盒检测血脂变化,分析外源性FGF21能否减轻动脉粥样硬化病变。3.探讨FGF21是否通过调控铁死亡减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤和改善动脉粥样硬化。(1)在小鼠动脉粥样硬化模型中,应用铁检测试剂盒检测主动脉组织中亚铁离子水平,MDA和GSH试剂盒检测脂质过氧化水平,western blot检测铁死亡相关蛋白ACSL4、GPX4、FTH和HO-1的表达变化,免疫荧光染色检测血管内皮细胞中GPX4的表达变化,分析高脂饮食能否引起血管内皮细胞铁死亡。(2)在内皮细胞损伤模型中,通过检测ROS、线粒体膜电位、亚铁离子、脂质过氧化水平和铁死亡相关蛋白的表达变化,探究ox-LDL是否引起内皮细胞铁死亡。(3)ox-LDL处理高低表达FGF21的内皮细胞,通过检测铁死亡相关指标的表达变化,综合评估FGF21对ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡的调控作用。(4)为了探讨FGF21是在细胞内还是通过分泌到细胞外来调控铁死亡,我们首先利用蛋白转运抑制剂莫能菌素预处理过表达FGF21内皮细胞,通过检测铁死亡相关指标的表达变化,分析FGF21在细胞内能否抑制ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡。其次,重组FGF21蛋白预处理内皮细胞,重复上述实验,探究外源性FGF21是否调控ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡。(5)高脂饮食的Apo E~(-/-)小鼠腹腔注射重组FGF21蛋白,通过检测铁死亡相关指标的表达变化,探究外源性FGF21对小鼠血管内皮细胞铁死亡的影响。4.基于AMPK/NRF2信号通路阐明FGF21调控ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡的机制。(1)Western blot检测ox-LDL处理的内皮细胞和小鼠动脉粥样硬化组织中AMPK/NRF2的表达变化。(2)Western blot检测重组FGF21蛋白联合ox-LDL处理的内皮细胞,腹腔注射重组FGF21蛋白的小鼠主动脉组织中AMPK/NRF2的表达变化,明确外源性FGF21对AMPK/NRF2表达的影响。(3)在重组FGF21蛋白预处理的内皮细胞中,应用AMPK抑制剂(Compound C,10μM)预处理内皮细胞6 h,再联合ox-LDL共同处理24 h,通过检测细胞活力和铁死亡相关指标的表达变化,探究AMPK/NRF2信号通路在外源性FGF21抑制ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡中的作用。研究结果1.FGF21在冠心病患者血清、小鼠动粥样硬化组织和血清、以及ox-LDL诱导的内皮细胞损伤中表达升高。2.FGF21减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤并抑制高脂饮食诱导的动脉粥样硬化形成。(1)与ox-LDL处理组相比,过表达FGF21提高ox-LDL处理后的细胞活力、降低LDH释放量、提高血管生成能力,低表达FGF21对细胞活力、LDH释放量和血管生成能力的影响与前述相反,表明FGF21减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤。(2)与过表达FGF21+ox-LDL组相比,抑制过表达FGF21内皮细胞分泌蛋白后,细胞活力下降、LDH释放增多、血管生成能力下降;而与ox-LDL组相比,重组FGF21蛋白干预组细胞活力升高、LDH释放量降低、血管生成能力升高,提示FGF21主要通过分泌到细胞外来减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤。(3)油红O染色和HE染色结果显示,重组FGF21蛋白干预组小鼠主动脉斑块面积比高脂饮食组减小;血脂检测结果显示,相较于高脂饮食组,重组FGF21蛋白干预组小鼠血清中甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量降低,而高密度脂蛋白胆固醇含量升高,表明外源性FGF21减小主动脉斑块面积并改善血脂异常。3.FGF21通过抑制铁死亡减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤并缓解动脉粥样硬化病变。(1)与对照组相比,高脂饮食引LBH589 MW起小鼠主动脉组织中亚铁离子升高,脂质过氧化水平升高,铁死亡相关蛋白ACSL4和HO-1的表达升高、GPX4和FTH的表达降低,与血管内皮细胞标志蛋白CD31共染的GPX4表达降低,表明高脂饮食能够诱导血管内皮细胞铁死亡。(2)与对照组相比,ox-LDL处理内皮细胞后,细胞内ROS水平升高,线粒体膜电位降低,亚铁离子水平升高,MDA水平升高,GSH水平降低,ACSL4和HO-1的表达升高、GPX4和FTH的表达降低,表明ox-LDL能够诱导内皮细胞铁死亡。(3)与ox-LDL处理组相比,过表达FGF21改善ox-LDL处理后的内皮细胞线粒体结构,降低细胞内ROS、亚铁离子和MDA水平,提高GSH水平,降低ACSL4和HO-1的表达,提高FTH和GPX4的表达;低表达FGF21对内皮细胞铁死亡的影响与前述相反,提示FGF21抑制ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡。(4)与过表达FGF21+ox-LDL相比,抑制过表达FGF21内皮细胞分泌蛋白后,内皮细胞线粒体嵴减少,细胞内ROS、亚铁离子和MDA水平升高,GSH水平降低,ACSL4和HO-1的表达升高,FTH和GPX4的表达降低,表明抑制过表达FGF21内皮细胞分泌蛋白后,FGF21对铁死亡的抑制作用明显减弱。然而,与ox-LDL处理组相比,重组FGF21蛋白干预组内皮细胞线粒体结构得到改善,细胞内ROS、亚铁离子和MDA水平降低,GSH水平升高,ACSL4和HO-1的表达降低、FTH和GPX4的表达升高,表明FGF21主要通过分泌到细胞外来抑制内皮细胞铁死亡。(5)与高脂饮食组相比,重组FGF21蛋白干预组小鼠主动脉组织中亚铁离子和MDA水平降低,GSH水平升高,ACSL4和HO-1的表达降低,FTH和GPX4的表达升高,与血管内皮细胞标志蛋白CD31共染的GPX4表达升高,表明外源性FGF21通过抑制血管内皮细胞铁死亡来改善小鼠动脉粥样硬化形成。4.重组FGF21蛋白通过激活AMPK/NRF2信号通路抑制ox-LDL诱导的内皮细胞铁死亡。(1)与对照组相比,内皮细胞损伤组和高脂饮食组中磷酸化AMPK的表达降低,核蛋白NRF2的表达升高。(2)与内皮细胞损伤组和高脂饮食组相比,外源性FGF21增加内皮细胞损伤和动脉粥样硬化组织中AMPK的磷酸化水平,并进一步提高核蛋白NRF2的表达。(3)与重组FGF21蛋白+ox-LDL组相比,抑制AMPK后,细胞活力下降、线粒体膜电位下降、MDA水平升高、GSH水平下降,ACSL4和HO-1的表达升高、FTH和GPX4的表达降低,以上结果表明,外源性FGF21通过激活AMPK/NRF2信号通路抑制内皮细胞铁死亡。结论1.临床患者血清中、小鼠血清和主动脉组织中以及细胞中内源性FGF21水平升高与ox-LDL诱导的内皮细胞损伤介导的动脉粥样硬化有关。2.通过检测ox-LDL处理内皮细胞后的细胞活力、LDH释放量和血管生成能力,结合高脂饮食的Apo E~(-/-)小鼠主动脉斑块面积和血脂变化,发现过表达FGF21能够减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤,低表达FGF21加重内皮细胞损伤;使用莫能菌素抑制蛋白分泌后,过表达FGF21减轻内皮细胞损伤的作用明显减弱;而重组FGF21蛋白能够显著抑制ox-LDL诱导的内皮细胞损伤,提示FGF21主要通过自分泌方式减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤以及缓解动脉粥样硬化病变。3.依据ROS、亚铁离子、MDA和GSH水平,ACSL4、GPX4、FTH及HO-1的表达等铁死亡相关指标,表明外源性FGF21抑制ox-LDL诱导的Erdafitinib生产商内皮细胞损伤和动脉粥样硬化形成作用可能与铁死亡有关。4.外源性FGF21激活AMPK/NRF2信号通路抑制了铁死亡是减轻脂质代谢异常诱导的内皮细胞损伤导致的动脉粥样硬化的主要机制之一。

为探究燃烧室内可能存在的膨胀波对斜爆震稳定燃烧的影响，基于块结构自适应网格加密的AMROC程序，求解多组分可压缩化学反应流Euler方程，研究了膨胀波对斜劈诱导斜爆震流场的影响。发现无限长斜劈模型中，斜爆震波面角度是缓慢增加的，膨胀波影响下，斜爆震波面角度明显下降。从爆震波面角度变化中可以明显看出膨胀波的影响范围和爆震波的衰减程度。来流的低静压不会改变膨胀波影响范围，但寻找更多容易导致爆震波衰减直至发生解耦，因此高马赫数低静压来流条件下斜爆震燃烧的稳定性和燃烧效率需要着重考虑。此外，使用普朗特-梅耶膨胀波基本原理对selleck HPLC膨胀medical acupuncture区进行分析，发现爆燃区流场参数与理论值吻合较好，且壁面附近前马赫线角度与近似膨胀波前沿较为接近；基于此，发展了一种定性评估斜劈末端膨胀波影响范围的手段，在膨胀波前马赫线角度基础上适当增加4°～10°，可以近似得到膨胀波的前沿位置。

背景及目的:继发于骨髓炎的炎症性骨质破坏是当前临床治疗中的难点,骨质破坏一方面导致了病理性骨折、内固定失效等诸多问题,另一方面形成的死骨或死腔为病原微生物的藏匿与骨髓炎的迁延不愈提供了条件。目前临床上对骨髓炎的治疗策略以抗生素和手术治疗为主,然而这两种手段的主要目的并不涉及抑制骨髓炎中的骨损伤。因此有必要对骨髓炎导致的骨损伤的治疗方法进行研究。近期的一项研究显示了电针治疗在诱导产生脓毒症的小鼠中发挥的抗炎作用,利用电刺激治疗调节人体自主神经调控在内稳态维持、炎症反应、抗感染等方面MK-2206核磁发挥的重要作用,为寻找抑制骨质破坏的方法提供了新的思路。因此我们对电针治疗在抑制金黄色葡萄球菌骨髓炎炎症性Imidazole ketone erastin临床试验骨丢失模型中缓解骨量减少的效果进行了相关研究。方法:我们选择了 10-12周C57BL/6小鼠(n=6/组)作为实验对象,将之分为电针组及对照组。两组都进行了股骨金黄色葡萄球菌感染chronobiological changes髓内针植入术,电针组行ST36足三里电针刺激,对照组则接受了假电针。电针处理4周后,获得股骨和胫骨用于影像学及组织学分析,利用mirco-CT、ELISA等技术,探究了利用电针刺激缓解骨髓炎中骨质破坏的效果和其中机制。结果:MicroCT结果显示:电针组较对照组目标区域松质骨的BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Conn.Dn均升高,LEPR免疫荧光结果提示:电针组较对照组的成骨前体细胞增多,血清ELISA提示:电针组血液中炎症因子较对照组减少。TRAP染色中两组骨小梁表面破骨细胞数量无明显差异。结论:研究结果说明了电针治疗可以缓解小鼠金黄色葡萄球菌骨髓炎模型中的骨质破坏,并表明这种效果与电针治疗对炎症的缓解以及促进成骨细胞生成有关。由于在前述实验中发现电针治疗对骨量减少的抑制作用可能与成骨细胞前体即间充质干细胞的动员与向骨小梁周围的募集有关,因此我们回顾了金黄色葡萄球菌感染与干细胞尤其是间充质干细胞的相互作用关系,总结了干细胞治疗在抗感染治疗中的应用前景。

目的:探讨良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)导致CHIR-99021抑制剂的膀胱残余尿量(residual urine volume, RUV)对男性非肌层浸润性膀胱癌(noMRTX849试剂n-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)患者术后肿瘤复发的影响。方法:选取2018年1月至2020年6月在胜利油田中心医院泌尿外科行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)的男性NMIBC患者113例为研究对象。记录患者临床及病理资料，包括国际前列腺症状评分(international prostate symptom score, IPSS)、最大尿流率(maximum urinary flow rate, Q_(max))及RUV等情况。采用Kaplan-Meier法分析RUV与术后肿瘤复发的关系。采用Cox风险回归模型分析影响男性NMIBC患者术后肿瘤复发的独立危险因素。结果:113例男性NMIBC患者术后平均随访时间为(24.86±7.17)个月；高RUV组和低RUV组肿瘤复发例数分别为37例和18例，高RUV组术后肿瘤复发率高于低RUV组(P<0.05);Kaplan-Meier法分析表明，高RUV组肿瘤无复发累积生存率低于低RUV组(P<0.05);CExosome Isolationox风险回归模型分析显示，RUV为男性NMIBC患者术后复发独立危险因素(P<0.05)。结论:高RUV可增加男性NMIBC患者的肿瘤复发风险。

目的：评价EGFR-TKI靶向治疗联合养阴解毒颗粒治疗表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突变型晚期肺腺癌患者的疗效，观察其疾病控制率、肿瘤标志物及不良反应。方法 ：选取201selleckchem9年6月—2021年2月河南省开封市通许县中医院收治的82例EGFR基因突变型晚期肺腺癌患者，按照治疗方法不同分为观察组41例、对照组41例，其中对照组给予养阴解毒颗粒，观察组给予EGFR-TKI靶向治疗+养阴解毒颗粒，治疗4个疗程，对比两组总有效率、生活质量量表（Quality of life questionnaire,QLQ-30）评分、肿瘤标志物[癌抗原125(Cancer antigPD-0332991体外en125,CA125)、癌胚抗原（Carcinoem bryonicantigen,CEA）、细胞角蛋白、血管内皮生长因子（Vascular epithahal growth factor,VEGF）、癌抗原242(Cancer antigen242,CA242)]水平及不良反应发生率。结果：观察组总有效率46.34%(19/41)、疾病控制率75.61%(10/41)显著高于对照组24.39%(31/41)、48.78%(20/41)(P<0.05)；治疗4个疗程后两组QLQ-30评分均较治疗non-medullary thyroid cancer前升高，观察组血清QLQ-30评分高于对照组（P<0.05）；治疗4个疗程观察组血清CEA、VEGF、CA125、CA242、细胞角蛋白水平低于对照组（P<0.05）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。结论 ：EGFR-TKI靶向治疗+养阴解毒颗粒治疗EGFR基因突变型晚期肺腺癌患者可有效提高总有效率及疾病控制率，调节血清肿瘤标志物水平，提高生活质量，且具有一定安全性。

软骨细胞是关节软骨中的独特驻留细胞类型，当其发生一系列病理改变时能够导致骨关节炎（osteoarthritis，OA）的发生。藁本内酯衍生物（ligusticum cycloprolactam，LIGc）是中药当归药效标志物藁本内酯（Z-ligustilide，LIG）的衍生物，具有抗炎、抑制细胞凋亡等多种生物学功能。然而，其对OA软骨细胞的保护作用以及潜在的作用机制尚不清楚。该研究拟进行体外实验探索LIGc抗OA保护软骨细胞作用的分子机制。采用白细胞介素-1β（IL-1β）诱导建立大鼠OA软骨细胞模型炎症模型，并单独使用LIGc和联合高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/核因子-κB（HMGB1/TLR4/NF-κB）信号通路阻断剂甘草酸（glycyrrhizic acid，GA）进行干预，以系统评估其治疗效果。通过cell counting kit-8（CCK-8）试剂盒检测不同浓度下LIGc对软骨细胞活力的影响，并筛选出最佳作用浓度；Annexin V-FITC/PI凋亡染色检测各组软骨细胞凋亡情况；酶联免疫吸附法（ELISA）测定各组软骨细胞上清中环氧合酶-2（COX-2）、前列腺素-2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达；蛋白质印迹法（Western blot）检测各组软骨细胞B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）、HMGB1、TLR4、NF-κB p65的蛋白表达水平；实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测各组软骨细胞HMGB1、TLR4、NF-κB p65、髓样分化因子88（MyD88）的基因表达变化。通过CCK-8确定了LIGc对软骨细胞的大致安全浓度范围，并进一步明确了LIGc作用的最佳浓度。在IL-1β的干预下，成功构建大鼠OA软骨细胞模型，且在该细胞模型中，软骨细胞凋亡率明显增加。与此同时，ELISA检测该组软骨细胞上清中COX-2、PGE2、TNF-α的表达均显著上升；Weswww.selleck.cn/products/pf-07321332tern blot检medication history测发现模型组软骨细胞Bax、caspase-3、HMGB1、TLR4、NF-κB p65的蛋白表达显著上调，Bcl-2的蛋白表达受到明显抑制；RT-qPCR测定显示软骨细胞内HMGB1、TLR4、NF-κB p65、MyD88的基因表达经IL-PS-341采购1β干预后均有所提高。然而，随着LIGc的加入逆转了IL-1β诱导下上述一系列因子的表达变化。此外，LIGc联合GA共同作用下较单独添加LIGc对实验结果的逆转趋势更为明显。这些研究结果表明，从中药当归中提取并衍生的LIGc能够起到抑制软骨细胞炎症反应及减少软骨细胞凋亡的作用，且该作用的发挥可能与HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路具有较强的相关性。LIGc保护软骨细胞的药理作用，对于延缓OA病情及改善患者临床症状具有潜在价值，值得进一步深入研究。

目的 探讨腹腔镜下单纯前列腺切除术(LSP)治疗大体积前列腺增生(BPH)的可Segmental biomechanics行性。方法 回顾性分析湖北医药学院附属人民医院泌尿外科2019年2月1日-2021年12月31日30例行LSP的大体积BPH患者的临床资料，所有患者均采用腹膜外LSP手术，分析围手术期和术后1～12个月的随访资料。结果 30例患者的前列腺体积平均(92.4±38.9)mL,手术时间平均(125±45)min,切除前列腺质量平均(60.25±16.90)g,术后血红蛋白下降(12.21±7.25)g/d,无输血患者。21(70%)例患者术后无需膀胱冲洗，其他9(30%)例患者术后膀胱冲洗时间(0.95±0.49) d。所有患者术后尿管留置时间(6.92±2.51) d,术后住院时间(5.36±1.63) d。术后平均随访(9.25±5.40)个月，术后肠梗阻(Clavien-DindoⅡ级SAHA核磁)1例、一过性尿失禁(Clavien-DindoⅠ级)1例、迟发性血尿(Clavien-DindoⅠ级)1例，所有患者无尿道狭窄发生。术后3月最大尿流率(Qmax)、残余尿量(PVR)、国际前列腺评分(IPSS)、生活质量指数(QoL)均较术前selleck GDC-0973显著改善(P<0.05);术后性功能与术前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 LSP治疗大体积BPH安全、有效，具有切除腺体彻底、出血少及术后膀胱冲洗时间短等优点，但仍需大样本的前瞻性对照研究证实。

目的 探讨血小板微粒(PMPs)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠肠道炎症程度及肠黏膜通透性的影响。方法 实验分为正常对照组(n=10,饮用无菌蒸馏水+腹腔注射0.9%氯化钠溶液)、PMPs组(n=10,饮用无菌蒸馏水+腹腔注射PMPs)、DSS模型组(n=10,饮用DSS溶液+腹腔注射0.9%氯化钠溶液)、实验组(n=15,饮用DSS溶液+腹腔注射PMPs)。收集炎症性肠病(IBD)患者外周血制备PMselleck激酶抑制剂Ps悬液。小鼠自由饮用5%DSS溶液1周构建结肠炎模型，连续7 d腹腔注射PMtrends in oncology pharmacy practicePs,每天记录疾病活动指数(DAI)评分，实验结束后取结肠标本，HE染色计算小鼠病理组织学评分(HI)评估肠道炎症的严重程度，结肠匀浆检测髓selleck化学过氧化物酶(MPO)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、组蛋白H3(citH3)及游离DNA水平，透射电镜观察肠黏膜结构，采用异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-D)法检测肠黏膜通透性。结果 与正常对照组相比，PMPs组小鼠结肠黏膜水肿、上皮结构破坏严重、炎细胞广泛聚集，总体HI升高(P<0.01);PMPs组小鼠结肠组织匀浆IL-1β、TNF-α等炎症因子水平升高(P<0.05),NETs表达增加(P<0.05);PMPs组小鼠血浆FITC-D水平明显增高(P<0.05),肠黏膜通透性增加。与DSS组相比，实验组小鼠血浆FITC-D水平更高(P<0.05)、电镜下结肠上皮损伤更重。结论 PMPs可在小鼠体内诱导NETs形成，促进小鼠结肠炎症的产生，增加DSS结肠炎小鼠的肠黏膜通透性，加重肠道炎症。

自然界以精妙的自组装过程将简单的生物小分子构筑成具有复杂结构的生物功能体系。受生物组装体的启发,生物小分子自组装为构建功能材料提供了新的策略,特别是应用于肿瘤治疗的纳米材料。肿瘤治疗仍然是当今世界所面临的重大难题之一,鉴于传统的化疗毒副作用大、易出现多药耐药性等劣势,化学动力学疗法以及光热免疫疗法等新兴手段因靶向性高、毒副作用小、无多药耐药性等优势在精准抗癌领域备受关注。然而,这些此网站治疗手段的核心因素如催化剂以及光敏剂等的缺陷限制了其进一步的临床应用和发展。例如,化学动力学疗法中传统的无机催化剂生物安全性低,肿瘤特异性响应方式单一;光热治疗中光热剂水溶性差,血液半衰期短且在生物透明窗口(800-1000 nm)无吸收。因此,如何通过合理的设计和选择生物分子,灵活调控分子自组装过程,构筑具有特定结构和功能纳米药物是解决这些问题的关键。受自然界天然蛋白质结构的启发,我们提出以简单的氨基酸、功能短肽为基元,通过分子间弱相互作用的协同,调控自组装过程构筑高催化活性的纳米酶以及具有超大红移的光热纳米纤维,实现有效的肿瘤治疗:(1)受天然辣根过氧化物酶的启发,选择两亲性Fmoc-丝氨酸(Fmoc-S)、Fe~(3+)和化疗药物阿霉素(DOX)通过简单的多组分配位自组装构建金属纳米酶。所制备的纳米酶为球形纳米结构,粒径分布均匀,约100 nm。阿霉素负载量较高,超过70%。最重要的是,该纳米酶可以特异性消耗肿瘤细胞中高水平的谷胱甘肽,并将Fe~(3+)转化为Ferelative biological effectiveness~(2+),以类过氧化物酶催化方式将肿瘤细胞内过量的过氧化氢转化为高细胞毒性的羟基自由基。同时,纳米酶也被原位激活,在肿瘤细胞内释放出化疗药物,用于增强治疗。体外和体内评估表明,超分子纳米酶通过联合催化化疗显著抑制肿瘤生长,且无任何全身毒性。(2)受自然界中蛋白质调控色素吸收的启发,选择免疫调selleckchem节肽胸腺五肽作为组装模块调控酞菁动力学自组装,成功获得了吸收红移大于150 nm的新型J-聚集态纳米纤维。获得的超分子纳米纤维在830 nm处表现出极高的吸收,光热转换效率达到了56.7%。光热效应不仅可以直接消融癌细胞,还可以引起癌细胞免疫原性细胞死亡,产生一系列的信号分子,如暴露在细胞表面的钙网蛋白和分泌至细胞外的高迁移率族蛋白B1。通过结合免疫原性细胞死亡和胸腺五肽的免疫增强作用,可以有效清除原发肿瘤和抑制远处肿瘤的生长,并将不良反应降至最低。通过对自组装过程的调控构建高催化活性的超分子金属酶和具有超大红移的光热纳米纤维,实现了有效的化疗催化治疗和光热免疫治疗。

目的:肌肉运动疲劳(Exercise-induced muscle fatigue)影响运动效能。短时间高强度的剧烈活动或者长时间锻炼均可导致肌肉运动疲劳,使得机体生理过程不能持续其机能在一特定水平上和/或不能维持预定的运动强度。肌肉运动疲劳多伴随着代谢物、活性氧和活性氮蓄积,机体氧化应激水平增加、炎症级联反应激活而导致肌肉功能受损。目前对于抗疲劳成分的研究与开发是运动营养领域的重点问题。氢气(Hydrogen,H2)具有安全性高,选择性抗氧化作用显著,副作用少,成本低等优势,在抗运动疲劳中应用前景十分广阔,目前已经medial plantar artery pseudoaneurysm有部分研究显示氢气能够缓解运动疲劳,减轻运动损伤,但是对于氢气抗疲劳的机制并未深入,特别是从代谢调控角度阐释氢气的作用机制。因此,本研究拟采用Dolutegravir体内实验剂量富氢水(Hydrogen-rich water)供氢,从血清代谢物角度出发,探讨氢分子缓解运动疲劳的分子机制,为阐明运动疲劳发病机制提供理论基础。方法:首次将18只8w龄雄性C57BL/6小鼠随机分为3组,分别为对照组、疲劳组和富氢水组。对照组正常饮食、饮水,疲劳组与富氢水组小鼠负重游泳(5%体重)4周构建运动性疲劳小鼠模型,另外富氢水组饮用富氢水(氢浓度>1.5ppm,8h更换一次)。造模结束后利用行为学实验(跑台、转棒实验)评价小鼠运动功能变化情况;采集小鼠血清样本,检测血生化指标(包括尿酸氮、血乳酸、肌酸激酶),腓肠肌HE染色,肝糖原、肌糖原PAS染色;通过血清代谢组学分析聚焦到异常改变的衣康酸(Itaconate),进一步利用PCR、WB检测衣康酸合成酶IRG1及下游NRF2/HO-1基因表达情况,并检测血清MDA、SOD、GSH-Px等氧化应激指标。结果:与疲劳组相比,富氢水能有效延长小鼠跑台运动耗竭时长、转棒旋转时间,降低血清尿酸氮、乳酸、肌酸激酶水平,减少肝糖原、肌糖原耗竭情况,减轻腓肠肌损伤情况,这些结果提示富氢水能够缓解运动疲劳,加速运动能力恢复,减轻运动损伤;并通过小鼠血清代谢组学分析,发现糖代谢产物衣康酸在运动疲劳后小鼠血清中显著下降,而富氢水显著提高了血清衣康酸水平,提示衣康酸可能是富氢水缓解运动疲劳的代谢靶分子;进一步分子实验发现,富氢水上调了衣康酸合成酶IRG1基因表达selleck S63845,增加衣抗酸合成以恢复血清衣康酸,激活下游Nrf2/HO-1通路,缓解肌肉氧化损伤而发挥抗疲劳效应。结论:富氢水表现出良好的抗运动疲劳效应,通过调控衣康酸/Nrf2/HO1途径,缓解炎症级联反应引起的氧化应激,发挥抗疲劳效能。